CTRP13は糖尿病のGTPシクロヒドロラーゼ1を標的とすることで内皮機能を維持する

CTRP13 Preserves Endothelial Function by Targeting GTP Cyclohydrolase 1 in Diabetes.

• Cheng Wang
• Yuelin Chao
• Wenjing Xu
• Minglu Liang
• Shan Deng
• Donghong Zhang
• Kai Huang

抄録

糖尿病性血管障害の進行には内皮機能障害が重要な役割を果たしている。C1q/腫瘍壊死因子関連タンパク質13（CTRP13）は、動脈硬化や血管石灰化を改善する分泌性アディポカインである。しかし、糖尿病における内皮機能の調節におけるCTRP13の役割については、まだ検討されていない。本研究では，CTRP13の投与により，ストレプトゾトシンを投与したマウスとストレプトゾトシンを投与したマウスの両方の大動脈と腸間膜動脈の内皮依存性弛緩が改善された．また、CTRP13投与により、マウス大動脈および高グルコース（HG）投与マウス大動脈では、ex vivoで障害された内皮依存性弛緩が改善された。さらに、CTRP13投与により、糖尿病マウスの大動脈および高グルコース（HG）処理ヒト臍帯静脈内皮細胞において、活性酸素種の過剰産生を抑制し、一酸化窒素（NO）産生および内皮NO合成酵素（eNOS）結合を改善した。メカニズム的には、CTRP13はGTPシクロヒドロラーゼ1（GCH1）の発現とテトラヒドロビオプテリン（BH4）レベルを増加させ、eNOSカップリングを改善することができました。さらに重要なことに、CTRP13は、HGによって誘発されたプロテインキナーゼA（PKA）活性の阻害を救済した。PKA活性の増加は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αのリン酸化とGCH1プロモーターへのリクルートを促進し、その結果、GCH1転写を活性化し、最終的には内皮弛緩を促進した。これらの結果から、CTRP13はGCH1/BH4軸依存性のeNOSカップリングを調節することで糖尿病マウスの内皮機能を維持することが示唆され、糖尿病性血管障害に対するCTRP13の治療の可能性が示唆された。

Endothelial dysfunction plays a crucial role in the progress of diabetic vasculopathy. C1q/tumor necrosis factor-related protein 13 (CTRP13) is a secreted adipokine that can ameliorate atherosclerosis and vascular calcification. However, the role of CTRP13 in regulating endothelial function in diabetes has yet to be explored. In this study, CTRP13 treatment improved endothelium-dependent relaxation in the aortae and mesenteric arteries of both mice and streptozotocin-injected mice. CTRP13 supplement also rescued the impaired endothelium-dependent relaxation ex vivo in the mouse aortae and in high glucose (HG)-treated mouse aortae. Additionally, CTRP13 treatment reduced reactive oxygen species overproduction and improved nitric oxide (NO) production and endothelial NO synthase (eNOS) coupling in the aortae of diabetic mice and in HG-treated human umbilical vein endothelial cells. Mechanistically, CTRP13 could increase GTP cyclohydrolase 1 (GCH1) expression and tetrahydrobiopterin (BH4) levels to ameliorate eNOS coupling. More importantly, CTRP13 rescued HG-induced inhibition of protein kinase A (PKA) activity. Increased PKA activity enhanced phosphorylation of the peroxisome proliferator-activated receptor α and its recruitment to the GCH1 promoter, thus activating GCH1 transcription and, ultimately, endothelial relaxation. Together, these results suggest that CTRP13 preserves endothelial function in diabetic mice by regulating GCH1/BH4 axis-dependent eNOS coupling, suggesting the therapeutic potential of CTRP13 against diabetic vasculopathy.

© 2019 by the American Diabetes Association.