環状ADPリボースとNAADPによるCaシグナル伝達のトポロジカルな謎を解く

Resolving the topological enigma in Ca signaling by cyclic ADP-ribose and NAADP.

• Hon Cheung Lee
• Yong Juan Zhao

抄録

環状ADPリボース（cADPR）とニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸（NAADP）は、構造的に異なる2つのメッセンジャーであり、それぞれエンドプラズムとエンドリソソゾームのCa貯蔵量を動員します。どちらもCD38分子（CD38）によって合成されますが、この分子は長い間、触媒ドメインが細胞外に向いているタイプのII型膜タンパク質であると考えられてきました。そのため、CD38がNADやNADPなどの細胞質基質を利用して細胞内のCa貯蔵を標的としたメッセンジャーを産生する方法は、20年以上も前から解明されていませんでした。触媒ドメインが細胞質に面しているIII型CD38の発見により、このトポロジカルな難問が明らかになりつつある。本論文では、III型CD38の発見に至るアイデアや手がかりをレビューし、その自然な存在を明らかにするための革新的なアプローチを強調し、その活性、フォールディング、および分解の調節因子について議論する。また、cADPRとNAADPの生合成のコンパートメント化についてもレビューする。さらに、III型CD38の発現を促進するメカニズムについて考察し、基質の制限と産物の移動に基づくCaシグナル伝達機構の提案を評価する。また、cADPRとNAADPを産生する別の酵素、無菌α・TIRモチーフ含有1(SARM1)の意外な発見についても述べる。SARM1は軸索変性を制御しており、CD38との配列類似性はありませんが、同じセットの多重反応を触媒することができ、III型CD38と同じ細胞質配向を持っています。SARM1がニコチンアミドモノヌクレオチドによって活性化され、cADPRとNAADPを産生するという興味深い発見は、SARM1がCD38と同様に制御されたカルシウムシグナル伝達酵素として機能している可能性を示唆している。

Cyclic ADP-ribose (cADPR) and nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP) are two structurally distinct messengers that mobilize the endoplasmic and endolysosomal Ca stores, respectively. Both are synthesized by the CD38 molecule (CD38), which has long been thought to be a type II membrane protein whose catalytic domain, intriguingly, faces to the outside of the cell. Accordingly, for more than 20 years, it has remained unresolved how CD38 can use cytosolic substrates such as NAD and NADP to produce messengers that target intracellular Ca stores. The discovery of type III CD38, whose catalytic domain faces the cytosol, has now begun to clarify this topological conundrum. This article reviews the ideas and clues leading to the discovery of the type III CD38; highlights an innovative approach for uncovering its natural existence; and discusses the regulators of its activity, folding, and degradation. We also review the compartmentalization of cADPR and NAADP biogenesis. We further discuss the possible mechanisms that promote type III CD38 expression and appraise a proposal of a Ca-signaling mechanism based on substrate limitation and product translocation. The surprising finding of another enzyme that produces cADPR and NAADP, sterile α and TIR motif-containing 1 (SARM1), is described. SARM1 regulates axonal degeneration and has no sequence similarity with CD38 but can catalyze the same set of multireactions and has the same cytosolic orientation as the type III CD38. The intriguing finding that SARM1 is activated by nicotinamide mononucleotide to produce cADPR and NAADP suggests that it may function as a regulated Ca-signaling enzyme like CD38.

© 2019 Lee and Zhao.