慢性ストレス下での神経血管カップリングはGABA作動性神経細胞間葉系活動の変化によって変化する．

Neurovascular Coupling under Chronic Stress Is Modified by Altered GABAergic Interneuron Activity.

• Kayoung Han
• Jiwoong Min
• Myunghee Lee
• Bok-Man Kang
• Taeyoung Park
• Junghyun Hahn
• Jaeseung Yei
• Juheon Lee
• Junsung Woo
• C Justin Lee
• Seong-Gi Kim
• Minah Suh

抄録

神経活動と血管応答の相互作用である神経血管結合（NVC）は、脳の恒常性を維持することにより、正常な脳機能を維持する。我々は以前、慢性的なストレスを受けた動物の機能性充血時に脳血管反応が変化することを報告した。しかし、このような血行動態の変化に関連した神経細胞レベルの変化については明らかにされていませんでした。本研究では、慢性ストレス下での脳血管ダイナミクスの変化の原因となる神経細胞レベルでの変化について検討した。刺激誘発血行動態と神経反応、特にβ帯とγ帯の局所場電位活動は、慢性ストレス下の動物で有意に低下し、NVCの関係自体が変化していた。さらに、急性脳スライスを用いて、この変化の根本的な原因が、神経細胞の一酸化窒素合成酵素（nNOS）を介した血管応答の機能不全であることを発見しました。FISHを用いていくつかのGABA作動性サブタイプのmRNA発現を調べたところ、慢性ストレスを受けたマウスではnNOSのmRNAのみが有意に減少していることが確認された。最終的に、慢性ストレスは局所神経活動に対するnNOS介在性血管拡張反応を低下させることでNVCを障害することが明らかになった。以上の結果は、健康な脳におけるNVCの動態を理解する上で有用な情報を提供するものである。さらに重要なことは、本研究により、nNOSが介在するNVC機能の障害がストレス関連疾患の進行に寄与する因子である可能性があることが明らかになったことである。神経細胞の活動と脳血管ダイナミクスの相関関係は、脳の代謝需要を満たすために重要な役割を果たしている神経血管結合（NVC）と定義されています。しかし、多くの脳血管疾患の一因である慢性ストレスがNVCに与える影響については、十分に理解されていません。そこで私たちは、慢性ストレスが感覚刺激に対する神経血管反応に及ぼす影響とその機序を明らかにしました。血行動態イメージングや電気生理学、薬理学的治療による血管イメージング、パッチクランプ記録、FISH、免疫組織化学などのマルチモーダルなアプローチにより、慢性的なストレスによるnNOS発現介在ニューロンの機能障害がNVC障害に寄与していることを明らかにしました。これらの知見は、NVCにおけるnNOS発現介在ニューロンの役割を理解する上で有用な情報を提供するものと考えられる。

Neurovascular coupling (NVC), the interaction between neural activity and vascular response, ensures normal brain function by maintaining brain homeostasis. We previously reported altered cerebrovascular responses during functional hyperemia in chronically stressed animals. However, the underlying neuronal-level changes associated with those hemodynamic changes remained unclear. Here, using and experiments, we investigate the neuronal origins of altered NVC dynamics under chronic stress conditions in adult male mice. Stimulus-evoked hemodynamic and neural responses, especially beta and gamma-band local field potential activity, were significantly lower in chronically stressed animals, and the NVC relationship, itself, had changed. Further, using acute brain slices, we discovered that the underlying cause of this change was dysfunction of neuronal nitric oxide synthase (nNOS)-mediated vascular responses. Using FISH to check the mRNA expression of several GABAergic subtypes, we confirmed that only nNOS mRNA was significantly decreased in chronically stressed mice. Ultimately, chronic stress impairs NVC by diminishing nNOS-mediated vasodilation responses to local neural activity. Overall, these findings provide useful information in understanding NVC dynamics in the healthy brain. More importantly, this study reveals that impaired nNOS-mediated NVC function may be a contributory factor in the progression of stress-related diseases. The correlation between neuronal activity and cerebral vascular dynamics is defined as neurovascular coupling (NVC), which plays an important role for meeting the metabolic demands of the brain. However, the impact of chronic stress, which is a contributory factor of many cerebrovascular diseases, on NVC is poorly understood. We therefore investigated the effects of chronic stress on impaired neurovascular response to sensory stimulation and their underlying mechanisms. Multimodal approaches, from hemodynamic imaging and electrophysiology to vascular imaging with pharmacological treatment, patch-clamp recording, FISH, and immunohistochemistry revealed that chronic stress-induced dysfunction of nNOS-expressing interneurons contributes to NVC impairment. These findings will provide useful information to understand the role of nNOS interneurons in NVC in normal and pathological conditions.

Copyright © 2019 Han et al.