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miR-4516の間質欠損はトリプルネガティブ乳癌のFOSL1依存性増殖と悪性化を促進することが明らかになった
The stromal loss of miR-4516 promotes the FOSL1-dependent proliferation and malignancy of triple negative breast cancer.
PMID: 31672492 DOI: 10.1016/j.canlet.2019.10.039.
抄録
エクソソソームマイクロRNA（exomiR）が腫瘍の進行に関与していることは明らかにされていますが、そのメカニズムはまだよくわかっていません。本研究では、がん関連線維芽細胞（CAF）と正常線維芽細胞（NF）のexomiRを解析した結果、CAF由来のエクソソームではNF由来のエクソソームに比べて、microRNA（miR）-4516のレベルが約5倍低いことを明らかにした。遺伝子アノテーション解析では、miR-4516標的遺伝子は主に増殖制御に関連しており、miR-4516の過剰発現または模倣治療は乳がん細胞、特にトリプルネガティブ乳がん（TNBC）細胞の増殖を抑制した。miR-4516ターゲットのうち、FOSL1は非TNBC細胞と比較してTNBC細胞で過剰発現し、腫瘍増殖を促進した。乳がん患者組織ではmiR-4516とFOSL1の発現が逆相関していた。特に、FOSL1の発現が高いTNBC患者では、FOSL1の発現が低い患者に比べて有意に生存率が低下していた。これらの結果は、CAF由来エキソソームからのmiR-4516の消失がFOSL1依存性のTNBCの進行と関連していることを示しており、miR-4516がTNBCの抗がん剤として使用できることを示唆している。
Stroma-derived exosomal microRNA (exomiR) contributes to tumor progression, however, which remains poorly understood. In our study, we analyzed exomiRs from the cancer-associated fibroblast (CAF) and normal fibroblast (NF) isolated from an invasive ductal carcinoma (IDC) patient and found that the level of microRNA (miR)-4516 was approximately 5-fold lower in CAF-derived exosomes than NF-derived ones. In gene annotation analysis, miR-4516 target genes were mainly associated with the regulation of proliferation. miR-4516 overexpression or mimic treatment suppressed the proliferation of breast cancer cells, especially triple negative breast cancer (TNBC) cells. Among miR-4516 targets, FOSL1 was overexpressed in TNBC cells compared to non-TNBC cells and promoted tumor proliferation. The expression of miR-4516 and FOSL1 was reversely correlated in breast cancer patient tissues. Particularly, TNBC patients with high FOSL1 expression showed a significant poorer survival than those with low FOSL1 expression. Our results show that the loss of miR-4516 from CAF-derived exosomes is associated with FOSL1-dependent TNBC progression and suggest that miR-4516 can be used as an anti-cancer drug for TNBC.
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