LPAR1トラフィッキングのN-WASP制御は、膵臓癌細胞の転移を促進するために自己生成されたLPA勾配への応答を確立する

N-WASP Control of LPAR1 Trafficking Establishes Response to Self-Generated LPA Gradients to Promote Pancreatic Cancer Cell Metastasis.

• Amelie Juin
• Heather J Spence
• Kirsty J Martin
• Ewan McGhee
• Matthew Neilson
• Marie F A Cutiongco
• Nikolaj Gadegaard
• Gillian Mackay
• Loic Fort
• Sergio Lilla
• Gabriela Kalna
• Peter Thomason
• Yvette W H Koh
• Jim C Norman
• Robert H Insall
• Laura M Machesky

抄録

膵管性腺癌は最も侵襲性の高い転移性癌の一つであり、5 年生存率が悪い。我々は、N-WASP が膵臓癌の転移を促進し、化学走性とマトリックスのリモデリングの両方で役割を果たしていることを示している。膵臓癌細胞は、リゾホスファチジン酸に反応してリゾホスファチジン酸を分解し、自己生成勾配を設定して腫瘍の脱出を促進します。N-WASP が欠損した細胞はリゾホスファチジン酸勾配を認識せず、RhoA の活性化が変化し、収縮力と牽引力が低下し、転移が減少する。本研究では、N-WASPと内分泌アダプターSNX18がリゾホスファチジン酸受容体のリサイクルを制御し、分解を防ぐことで、リゾホスファチジン酸によるRhoA誘導の収縮力と牽引力の発生を促進するシグナル伝達ループを記述した。このケモタクチックループは、コラーゲンのリモデリング、腫瘍の浸潤、転移を促進し、膵臓癌の転移に対する重要な標的となる可能性があります。

Pancreatic ductal adenocarcinoma is one of the most invasive and metastatic cancers and has a dismal 5-year survival rate. We show that N-WASP drives pancreatic cancer metastasis, with roles in both chemotaxis and matrix remodeling. lysophosphatidic acid, a signaling lipid abundant in blood and ascites fluid, is both a mitogen and chemoattractant for cancer cells. Pancreatic cancer cells break lysophosphatidic acid down as they respond to it, setting up a self-generated gradient driving tumor egress. N-WASP-depleted cells do not recognize lysophosphatidic acid gradients, leading to altered RhoA activation, decreased contractility and traction forces, and reduced metastasis. We describe a signaling loop whereby N-WASP and the endocytic adapter SNX18 promote lysophosphatidic acid-induced RhoA-mediated contractility and force generation by controlling lysophosphatidic acid receptor recycling and preventing degradation. This chemotactic loop drives collagen remodeling, tumor invasion, and metastasis and could be an important target against pancreatic cancer spread.

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