X-linked hypophosphatemic rickets（Xリンク性低リン血症性くる病）を発症した少女の表現型的に正常な父親における「孤立した」生殖細胞モザイク症

'Isolated' germline mosaicism in the phenotypically normal father of a girl with X-linked hypophosphatemic rickets.

• Yunting Lin
• Yanna Cai
• Jianan Xu
• Chunhua Zeng
• Huiying Sheng
• Yang Yu
• Xiuzhen Li
• Li Liu

抄録

目的:

X-linked hypophosphatemic rickets (XLHR)は、X-linked dominant inheritanceパターンを持つPHEX遺伝子の病原性バリアントによって引き起こされる最も一般的な遺伝性くる病の形態である。病原性変異体の正確な分子診断は、XLHRを持つ家族の遺伝カウンセリングや出生前診断に有用である。ここでは、表現型的に正常なXLHR女児の父親における「孤立した」生殖細胞モザイク症を発表した。

Objective: X-linked hypophosphatemic rickets (XLHR) is the most common form of inherited rickets caused by pathogenic variants of PHEX gene with an X-linked dominant inheritance pattern. Precise molecular diagnosis of pathogenic variant will benefit the genetic counseling and prenatal diagnosis for the family with XLHR. Here, we presented an 'isolated' germline mosaicism in the phenotypically normal father of a girl with XLHR.

方法と結果:

PHEX遺伝子の最初の分子スクリーニングのために、プローブドとその両親の末梢血からそれぞれDNAサンプルを採取した。サンガー塩基配列決定の結果、PHEX遺伝子に「de novo」の新規ヘテロ接合型変異c.1666C>T(p.Q556X)が検出されたが、健常な両親には検出されなかった。以前に血清リン酸塩の異常が時々見られたため、父方のモザイクの可能性を除外するために父方の更なる検査が行われました。異なる組織から採取した8つのサンプルをサンガーシークエンシングでPHEX遺伝子の分析を行った。驚くべきことに、1つの「単離された」生殖細胞モザイク症が精子にのみ検出され、その推定頻度は26.67%であった。このモザイク対立遺伝子は、この息子のc.1666C>T(p.Q556X)変異体と同一であった。

Methods and results: For the initial molecular screen of PHEX gene, DNA samples of the proband and her parents were extracted from their peripheral blood samples respectively. Sanger sequencing found a 'de novo' novel heterozygous variant, c.1666C>T(p.Q556X), at the PHEX gene in the proband, but not in her phenotypically healthy parents. Due to an occasional abnormality of his serum phosphate previously, further examinations for the father were taken to exclude the possibility of paternal mosaicism. Eight samples from different tissues were analyzed for PHEX gene by Sanger sequencing. Surprisingly, one 'isolated' germline mosaicism was detected only in his sperm with an estimated frequency of 26.67%. The mosaic allele was identical to the c.1666C>T(p.Q556X) variant in the proband.

結論:

これは、病原性のPHEXバリアントを持つ「孤立した」生殖細胞モザイク症の最初の症例です。我々の研究は、この家族に正確な診断と貴重なカウンセリングを提供するものである。また、この報告は、臨床医や遺伝学者に、分離型生殖細胞モザイク症の可能性を排除し、遺伝性疾患の家族内再発を予防するための注意喚起を行うものである。

Conclusions: This is the first case of 'isolated' germline mosaicism with pathogenic PHEX variant. Our study provides accurate diagnosis and valuable counseling for this family. This report also alerts clinicians and geneticists to exclude the possibility of the isolated germline mosaicism and prevent intrafamilial recurrences of inherited diseases.