薬剤耐性てんかんに対するクロバザム追加療法

Clobazam add-on therapy for drug-resistant epilepsy.

• Rebecca Bresnahan
• Kirsty J Martin-McGill
• John Williamson
• Benedict D Michael
• Anthony G Marson

抄録

背景:

てんかんは人口の約1％が罹患しており、抗てんかん薬による治療にもかかわらず、最大30％の患者が発作を継続している。クロバザムは1,5-ベンゾジアゼピン系薬剤であり、薬剤耐性てんかんの追加治療として一般的に使用されている。本レビューは、2008年に発表されたオリジナルのCochrane Reviewを更新したものであり、薬剤耐性てんかんのアドオン治療としてのクロバザムに関する最新の文献を検討している。

BACKGROUND: Epilepsy affects approximately 1% of the population, with up to 30% of patients continuing to have seizures, despite antiepileptic drug treatment. Clobazam is a 1,5-benzodiazepine and is commonly used as an add-on treatment for drug-resistant epilepsy. This review is an updated version of the original Cochrane Review, first published in 2008, and examines the most current literature regarding clobazam as an add-on for drug-resistant epilepsy.

目的:

成人および小児における薬剤耐性全般化発作および二次性全般化を伴うか否かにかかわらず、薬剤耐性全般化発作および局所化発作の追加治療としてのクロバザムの有効性、有効性および忍容性を評価すること。

OBJECTIVES: To assess the efficacy, effectiveness and tolerability of clobazam as an add-on therapy for drug-resistant generalised-onset and focal-onset seizures, with or without secondary generalisation, in adults and children.

検索方法:

最新の更新は、2018年10月9日に以下のデータベースを検索しました。Cochrane Epilepsy Group Specialized RegisterとCochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）を含むCochrane Register of Studies（CRS Web）、Medline（Ovid）1946年～2018年10月8日、ClinicalTrials.gov、WHO International Clinical Trials Registry Platform（ICTRP）を検索しました。いくつかの以前の更新では、SCOPUS、DARE、BIOSIS Previewsも検索しましたが、これらは不要になりました。(SCOPUSはEMBASEの代替として検索されましたが、EMBASEの無作為化試験および準無作為化対照試験はCENTRALに含まれるようになりました；DAREは2015年3月末で運用を終了しました；BIOSIS Previewsでは、他のデータベースにない関連項目は見つかりませんでした)。

SEARCH METHODS: For the latest update, we searched the following databases on 9 October 2018: Cochrane Register of Studies (CRS Web), which includes the Cochrane Epilepsy Group Specialized Register and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Medline (Ovid) 1946 to 8 October, 2018, ClinicalTrials.gov, and the WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). For some previous updates we also searched SCOPUS, DARE, and BIOSIS Previews, but these are no longer needed. (SCOPUS was searched as a substitute for EMBASE, but randomised and quasi-randomised controlled trials in EMBASE are now included in CENTRAL; DARE ceased operation at the end of March 2015; BIOSIS Previews yielded no relevant items that were not found in the other databases).

選定基準:

クロバザムの追加投与の無作為化試験は、適切な割り付けの隠蔽方法を用いて、薬剤抵抗性の焦点性発作または全身性発作を有する患者を対象に、最低8週間の治療期間で実施されました。

SELECTION CRITERIA: Randomised trials of add-on clobazam, with adequate methods of allocation concealment, recruiting patients with drug-resistant focal or generalised-onset seizures, with a minimum treatment period of eight weeks.

データ収集と解析:

2名のレビュー執筆者が独立して試験を選択し、関連データを抽出した。以下のアウトカムを評価した。発作の50％以上の減少、発作の自由度、治療中止、有害事象。

DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Two review authors independently selected trials for inclusion and extracted relevant data. The following outcomes were assessed: 50% or greater reduction in seizures, seizure freedom, treatment withdrawal and adverse events.

主な結果:

本レビューには、197名の参加者を対象とした4件の二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験が含まれています。方法論の詳細が不明であったため、4つの研究はすべてバイアスのリスクが不明確であると評価された。これらの研究では、方法論的に有意な不均一性が示され、アウトカム指標の違いが指摘された。その結果、メタアナリシスでデータを要約することはできなかった。50％以上の発作軽減を報告した研究は2件のみであった。クロバザムの追加投与を受けた参加者の57.7％と52.4％がそれぞれ発作頻度の50％以上の減少を経験したと報告していますが、発表バイアスを考慮する必要があります（2つのRCT、n = 47、非常に質の低いエビデンス）。発作の自由度は、含まれた研究のうち3件で報告された。合計すると、175人の患者のうち27人がクロバザム投与中に発作がなかった（3つのRCT、n = 175、非常に質の低いエビデンス）。2件の研究では、追加プラセボを投与された参加者のいずれにおいても発作の自由は観察されなかったと明記されています。治療中止は4つの研究すべてで報告された。クロバザム投与に関連した治療中止の発生率はわずかに高かったが、全体の発生率はまだかなり低かった（4件のRCT、n = 197、非常に質の低いエビデンス）。有害事象が報告されたのは2つの研究のみで、クロバザム投与中に参加者の36％と85％が1つ以上の有害事象を経験したと報告されています。最もよく報告された有害事象は眠気であった。

MAIN RESULTS: Four double-blind, placebo-controlled, cross-over studies, representing 197 participants, were included in the review. All four studies were assessed as having unclear risk of bias due to the unavailability of methodological details. The studies demonstrated significant methodological heterogeneity and differences in outcome measures were noted. Consequently, it was not possible to summarise the data in a meta-analysis. Instead, findings were summarised in a narrative data synthesis, Only two of the studies reported 50% or greater seizure reduction. They respectively reported that 57.7% and 52.4% of participants receiving add-on clobazam experienced a 50% or greater reduction in seizure frequency, although publication bias needs to be considered (2 RCTs, n = 47, very low-quality evidence). Seizure freedom was reported by three of the included studies. Collectively, 27 out of 175 patients were seizure-free during treatment with clobazam (3 RCTs, n = 175, very low-quality evidence). Two studies specifically stated that seizure freedom was not observed in any of the participants receiving add-on placebo. Treatment withdrawal was reported by all four studies. There was a slightly higher incidence of treatment withdrawal associated with receiving clobazam, although the overall incidence was still fairly low (4 RCTs, n = 197, very low-quality evidence). Adverse events were only described in two of the studies, reportedly 36% and 85% of participants experienced one or more adverse events whilst receiving clobazam. The most commonly reported adverse event was drowsiness.

著者の結論:

追加治療としてのクロバザムは発作頻度を減少させる可能性があり、焦点性発作に最も効果的であると考えられる。この知見は、非常に質の低いエビデンスと、バイアスのリスクが明確でないと判断された研究から得られたものであることを認識することが重要である。どのような集団がクロバザムの恩恵を最も受けやすく、どのような期間で効果を発揮するかは不明である。より長期間にわたり、発作タイプの異なるサブグループを組み入れて実施された大規模な無作為化比較試験が、効果的な臨床実践の情報を提供するために必要とされている。

AUTHORS' CONCLUSIONS: Clobazam as an add-on treatment may reduce seizure frequency and may be most effective in focal-onset seizures. It is important to recognise that this finding has been derived from very low-quality evidence and from studies judged to have an unclear risk of bias. It remains unclear which population demographic will best benefit from clobazam and over what time-frame. A large-scale, randomised controlled trial, conducted over a greater period of time, incorporating subgroups with differing seizure types, is required to effectively inform clinical practice.