粘液捕食を行うRuminococcus gnavusのシアル酸代謝経路の解明により、細菌の腸内適応機構が解明された

Elucidation of a sialic acid metabolism pathway in mucus-foraging Ruminococcus gnavus unravels mechanisms of bacterial adaptation to the gut.

• Andrew Bell
• Jason Brunt
• Emmanuelle Crost
• Laura Vaux
• Ridvan Nepravishta
• C David Owen
• Dimitrios Latousakis
• An Xiao
• Wanqing Li
• Xi Chen
• Martin A Walsh
• Jan Claesen
• Jesus Angulo
• Gavin H Thomas
• Nathalie Juge

抄録

シアル酸（N-アセチルニューラミン酸（Neu5Ac））は、一般的に大腸ムチン糖鎖の末端に存在し、Ruminococcus gnavusを含む腸内細菌にとって待望の栄養素である。R. gnavus はヒトの健康な腸内細菌叢の一部であるが、疾患には不釣り合いである。そのため、R.gnavusの腸内への適応を支える分子機構を理解する必要がある。これまでのin vitro研究では、R. gnavusのムチン-グリカン捕食戦略は株に依存しており、分子内トランスシアリダーゼの発現と関連していることが明らかにされています。ここで私たちは、R. gnavusにおける2,7-anhydro-Neu5Acの代謝経路を明らかにしました。この経路は、2,7-anhydro-Neu5Acのシアル酸トランスポーターの特異性と、2,7-anhydro-Neu5AcをNeu5Acに変換する酸化還元酵素の作用に支えられています。シアル化基質上での生育能力を失ったR.gnavusナノクラスター欠失変異体を作製したところ、R.gnavus野生型（WT）株と変異株をコロニーにした無生物マウスでは、ナノ変異体の体力が著しく低下し、粘液層へのコロニー化能力が低下することが明らかになった。以上のことから、我々は、細菌におけるユニークなシアル酸経路を明らかにし、健康や病気におけるムチンを貪食する腸内共生体の空間的適応に重要な意味を持つことを明らかにした。

Sialic acid (N-acetylneuraminic acid (Neu5Ac)) is commonly found in the terminal location of colonic mucin glycans where it is a much-coveted nutrient for gut bacteria, including Ruminococcus gnavus. R. gnavus is part of the healthy gut microbiota in humans, but it is disproportionately represented in diseases. There is therefore a need to understand the molecular mechanisms that underpin the adaptation of R. gnavus to the gut. Previous in vitro research has demonstrated that the mucin-glycan-foraging strategy of R. gnavus is strain dependent and is associated with the expression of an intramolecular trans-sialidase, which releases 2,7-anhydro-Neu5Ac, rather than Neu5Ac, from mucins. Here, we unravelled the metabolism pathway of 2,7-anhydro-Neu5Ac in R. gnavus that is underpinned by the exquisite specificity of the sialic transporter for 2,7-anhydro-Neu5Ac and by the action of an oxidoreductase that converts 2,7-anhydro-Neu5Ac into Neu5Ac, which then becomes a substrate of a Neu5Ac-specific aldolase. Having generated an R. gnavus nan-cluster deletion mutant that lost the ability to grow on sialylated substrates, we showed that-in gnotobiotic mice colonized with R. gnavus wild-type (WT) and mutant strains-the fitness of the nan mutant was significantly impaired, with a reduced ability to colonize the mucus layer. Overall, we revealed a unique sialic acid pathway in bacteria that has important implications for the spatial adaptation of mucin-foraging gut symbionts in health and disease.