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鎌状赤血球マウス下部尿路におけるNO/PDE5シグナル伝達異常：硝酸塩経口投与による逆転
Dysregulated NO/PDE5 signaling in the sickle cell mouse lower urinary tract: Reversal by oral nitrate therapy.
PMID: 31634463 DOI: 10.1016/j.lfs.2019.116922.
抄録
エーアイエムズ:
一酸化窒素(NO)は下部尿路の生理機能に重要な影響を及ぼすが、よく理解されていない。我々は、NOのバイオアベイラビリティが低いことを特徴とする鎌状赤血球症（SCD）マウスの排泄機能障害におけるNO/ホスホジエステラーゼ（PDE）5シグナル伝達の影響を評価した。
AIMS: Nitric oxide (NO) has a critical, but not well understood, influence in the physiology of the lower urinary tract. We evaluated the effect of NO/phosphodiesterase (PDE)5 signaling in voiding dysfunction in the sickle cell disease (SCD) mouse, characterized by low NO bioavailability.
主な方法:
成体SCD(Sickle)および野生型(WT)雄マウスを硝酸ナトリウム(10mM)またはビヒクルで1日1回処理し、18日後に血液を採取して亜硝酸塩測定を行い、膀胱および尿管を採取してウエスタンブロット分析を行った。18日後、亜硝酸塩測定のために血液を採取し、臓器浴試験のために尿道を採取し、PDE5リン酸化（Ser-92）（活性化型）のウエスタンブロット分析のために膀胱と尿道を採取した。無麻酔マウスの膀胱と尿道のeNOSリン酸化（Ser-1177）とnNOSリン酸化（Ser-1412）（陽性調節部位）を評価した。
MAIN METHODS: Adult SCD (Sickle) and wild-type (WT) male mice were treated daily with sodium nitrate (10 mM) or vehicle. After 18 days, blood was obtained for nitrite measurement, urethra was collected for organ bath study, and bladder and urethra were collected for Western blot analysis of PDE5 phosphorylation (Ser-92) (activated form). Non-anesthetized mice underwent evaluation of urine volume by void spot assay. eNOS phosphorylation (Ser-1177) and nNOS phosphorylation (Ser-1412) (positive regulatory sites) were evaluated in the bladder and urethra of untreated mice.
重要な発見:
Sickleマウスは、WTマウスと比較して、膀胱と尿道のeNOS、nNOS、PDE5リン酸化が減少し、血漿亜硝酸塩濃度が低下し、フェニレフリンで収縮した尿道組織のNOドナーであるニトロプルシドナトリウムに対する弛緩が増加し、総尿量が増加した。硝酸塩処理により、Sickleマウスの血漿亜硝酸塩濃度、ニトロプルシドナトリウムに対する尿道組織の弛緩、尿道および膀胱のPDE5リン酸化、尿量が正常化した。
KEY FINDINGS: Sickle mice exhibited decreased eNOS, nNOS, and PDE5 phosphorylation in the bladder and urethra, decreased plasma nitrite levels, increased relaxation of phenylephrine-contracted urethral tissue to an NO donor sodium nitroprusside, and increased total urine volume, compared with WT mice. Nitrate treatment normalized plasma nitrite levels, relaxation of urethra to sodium nitroprusside, PDE5 phosphorylation in the urethra and bladder, and urine volume in Sickle mice.
意義:
膀胱および尿道における基礎的なNOバイオアベイラビリティの低下に伴うPDE5活性の異常は、Sickleマウスの排尿異常の分子基盤に寄与していると考えられる。無機硝酸塩の補給はPDE5活性のアップレギュレーションが関与している可能性が高いメカニズムを介してSickleマウスの排尿を正常化した。これらの結果は、調節障害を有するNO/PDE5シグナルを標的とした介入がSCDにおける過活動膀胱を改善する可能性を示唆している。
SIGNIFICANCE: Derangement in PDE5 activity associated with basally low NO bioavailability in the bladder and urethra contributes to the molecular basis for voiding abnormalities in Sickle mice. Inorganic nitrate supplementation normalized voiding in Sickle mice through mechanisms likely involving upregulation of PDE5 activity. These findings suggest that interventions targeting dysregulatory NO/PDE5 signaling may ameliorate overactive bladder in SCD.
Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.