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新規CYP2A6阻害剤DLCI-1は、マウスにおけるニコチンの自己投与を減少させる
The Novel CYP2A6 Inhibitor, DLCI-1, Decreases Nicotine Self-Administration in Mice.
PMID: 31628204 PMCID: PMC6904882. DOI: 10.1124/jpet.119.260653.
抄録
タバコや電子タバコの使用中、ニコチンは主にヒトの肝臓でチトクロームP450 2A6（CYP2A6）によって代謝されます。CYP2A6の代謝が遅いほどニコチン依存症を発症しにくいことが知られていることから、今回の研究では、新規CYP2A6阻害剤である(5-(4-エチルピリジン-3-イル)チオフェン-2-イル)メタナミン(DLCI-1)の静脈内ニコチン自己投与に対する効果を検証することを目的とした。雄マウスと雌マウスを用いて、毎日のセッションでニコチンを自己投与するように訓練した。安定した反応が得られたら、ニコチンセッションの前にDLCI-1またはビヒクルコントロールを投与した。DLCI-1の低用量25mg/kgと中用量50mg/kgでは、雄と雌の両方でニコチン摂取量が有意に減少することがわかった。さらに、DLCI-1は、中等度の1mg/kg用量のブプロピオンよりもニコチン摂取量を減少させる効果が高く、75mg/kgの高用量のブプロピオンで見られた有害な行動効果を示さなかった。DLCI-1を投与されたマウスでは、ニコチンの自己投与量が有意に減少したが、ニコチンを媒介とした運動に対する同様の行動効果が観察された。自己投与時のニコチン代謝物の分析と合わせて、これらの知見は、肝内のニコチン代謝をブロックすることで、低ニコチン量でもニコチン性アセチルコリン受容体の同様の活性化が可能になるという主張を支持するものである。さらに、DLCI-1のこれらの効果はニコチンの自己投与に特異的であり、DLCI-1は食物の自己投与中の行動変化をもたらさなかった。以上のことから、DLCI-1 はニコチン消費量を減少させる新規化合物であることが確認され、それによってタバコやニコチン製品の禁煙が促進される可能性がある。シグニフィカンス・ステートメント。現在のニコチンおよびタバコの禁煙のための薬理学的アプローチは、長期的な禁酒を促進する効果が限られたものにとどまっている。本研究では、ニコチン代謝酵素を阻害する新規化合物（5-(4-エチルピリジン-3-イル)チオフェン-2-イル）メタナミン（DLCI-1）の効果を明らかにし、雄マウスおよび雌マウスにおいて、ニコチンの静脈内投与量が有意に減少したことを報告した。
During tobacco and e-cigarette use, nicotine is mainly metabolized in the human liver by cytochrome P450 2A6 (CYP2A6). Given that a slower CYP2A6 metabolism has been associated with less vulnerability to develop nicotine dependence, the current studies sought to validate a novel CYP2A6 inhibitor, (5-(4-ethylpyridin-3-yl)thiophen-2-yl)methanamine (DLCI-1), for its effects on intravenous nicotine self-administration. Male and female mice were trained to self-administer nicotine across daily sessions. Once stable responding was achieved, DLCI-1 or vehicle control was administered prior to nicotine sessions. We found that the lower 25 mg/kg and moderate 50 mg/kg doses of DLCI-1 induced a significant decrease in nicotine intake for both males and females. DLCI-1 was further shown to be more effective than a moderate 1 mg/kg dose of bupropion on reducing nicotine intake and did not exert the adverse behavioral effects found with a high 75 mg/kg dose of bupropion. Although mice treated with DLCI-1 self-administered significantly less nicotine, similar nicotine-mediated behavioral effects on locomotion were observed. Together, along with the analysis of nicotine metabolites during self-administration, these findings support the contention that blocking hepatic nicotine metabolism would allow for similar activation of nicotinic acetylcholine receptors at lower nicotine doses. Moreover, these effects of DLCI-1 were specific to nicotine self-administration, as DLCI-1 did not result in any behavioral changes during food self-administration. Taken together, these studies validate DLCI-1 as a novel compound to decrease nicotine consumption, which may thereby promote tobacco and nicotine product cessation. SIGNIFICANCE STATEMENT: Current pharmacological approaches for nicotine and tobacco cessation have only been able to achieve limited efficaciousness in promoting long-term abstinence. In this work, we characterize the effects of a novel compound, (5-(4-ethylpyridin-3-yl)thiophen-2-yl)methanamine (DLCI-1), which inhibits the main enzyme that metabolizes nicotine, and we report a significant decrease in intravenous nicotine self-administration in male and female mice, supporting the potential of DLCI-1 as a novel tobacco cessation pharmacotherapeutic.
Copyright © 2019 by The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics.