精神活性を有するカチノン誘導体ピロバレロンはゼブラフィッシュ（Danio rerio）の運動機能を変化させ、ドーパミン受容体の発現を低下させる

The psychoactive cathinone derivative pyrovalerone alters locomotor activity and decreases dopamine receptor expression in zebrafish (Danio rerio).

• Christopher Laurence Souders
• Robert H Davis
• Hua Qing
• Xuefang Liang
• Marcelo Febo
• Christopher J Martyniuk

抄録

序論:

ピロバレロン（4-メチル-β-ケト-プロリンタン）は、合成カチノン（β-ケト-アンフェタミン）誘導体である。カチノン類は、メチレンジオキシピロバレロンなどの関連するストリートドラッグが注目されていることから、乱用薬物として懸念されています。カチノン類の主な作用機序は、中枢神経系の報酬中枢における再取り込みトランスポーター（ドーパミン、ノルエピネフリン）の阻害である。

INTRODUCTION: Pyrovalerone (4-methyl-β-keto-prolintane) is a synthetic cathinone (beta-keto-amphetamine) derivative. Cathinones are a concern as drugs of abuse, as related street drugs such as methylenedioxypyrovalerone have garnered significant attention. The primary mechanism of action of cathinones is to inhibit reuptake transporters (dopamine and norepinephrine) in reward centers of the central nervous system.

方法:

我々は、神経毒性と神経障害の可能性を評価するために、ゼブラフィッシュのピロバレロン（nM-µM）に対する生体エネルギー、行動、および分子反応を測定した。

METHODS: We measured bioenergetic, behavioral, and molecular responses to pyrovalerone (nM-µM) in zebrafish to evaluate its potential for neurotoxicity and neurological impairment.

結果:

ピロバレロンはゼブラフィッシュの幼虫に3時間と24時間の期間にわたって死亡を誘発しなかった；しかしながら、発作はテストされた最高用量（100μM）で有病率であった。酸化的リン酸化は胚に影響を与えず、スーパーオキシドディスムターゼ1の発現にも変化はなかった。ピロバレロン(1-100μM)を3時間処理した後、幼生ゼブラフィッシュ(6d)は、視覚運動応答(VMR)試験で総移動距離の用量依存的な減少(70%-90%)を示した。カチノンはドーパミン系を修飾することから、ドーパミン関連転写物の発現に注目して、低活性化に関連する潜在的な機序を検討した。ピロバレロンは幼生ゼブラフィッシュのドーパミン受容体D1の発現レベルを低下させたが（～60％）、チロシン水酸化酵素、ドーパミン活性トランスポーター、または検査した他のドーパミン受容体サブユニットの発現には影響を与えなかった。

RESULTS: Pyrovalerone did not induce any mortality in zebrafish larvae over a 3- and 24-hr period; however, seizures were prevalent at the highest dose tested (100 µM). Oxidative phosphorylation was not affected in the embryos, and there was no change in superoxide dismutase 1 expression. Following a 3-hr treatment to pyrovalerone (1-100 µM), larval zebrafish (6d) showed a dose-dependent decrease (70%-90%) in total distance moved in a visual motor response (VMR) test. We interrogated potential mechanisms related to the hypoactivity, focusing on the expression of dopamine-related transcripts as cathinones can modulate the dopamine system. Pyrovalerone decreased the expression levels of dopamine receptor D1 (~60%) in larval zebrafish but did not affect the expression of tyrosine hydroxylase, dopamine active transporter, or any other dopamine receptor subunit examined, suggesting that pyrovalerone may regulate the expression of dopamine receptors in a specific manner.

DISCUSSION:

ゼブラフィッシュを使用して、さらなる研究は、分子機構とカチノン誘導体への行動応答に新たな洞察を明らかにすることが期待されており、ゼブラフィッシュは、ドーパミン系と入浴剤との関係を理解するための有用なモデルである可能性があります。

DISCUSSION: Further studies using zebrafish are expected to reveal new insight into molecular mechanisms and behavioral responses to cathinone derivates, and zebrafish may be a useful model for understanding the relationship between the dopamine system and bath salts.

© 2019 The Authors. Brain and Behavior published by Wiley Periodicals, Inc.