デクスメデトミジンは神経炎症を調節し、ラット脊髄損傷後にα2-アドレナリン受容体シグナルを介して転帰を改善する

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Br J Anaesth.2019 12;123(6):827-838. S0007-0912(19)30674-9. doi: 10.1016/j.bja.2019.08.026.Epub 2019-10-14.

デクスメデトミジンは神経炎症を調節し、ラット脊髄損傷後にα2-アドレナリン受容体シグナルを介して転帰を改善する

Dexmedetomidine modulates neuroinflammation and improves outcome via alpha2-adrenergic receptor signaling after rat spinal cord injury.

Jiandong Gao
Zhihua Sun
Zhaoyang Xiao
Qihang Du
Xinhuan Niu
Gongming Wang
Yu-Wen Chang
Yongtao Sun
Wei Sun
Amity Lin
Jacqueline C Bresnahan
Mervyn Maze
Michael S Beattie
Jonathan Z Pan

PMID: 31623841 PMCID: PMC6883489. DOI: 10.1016/j.bja.2019.08.026.

抄録

背景:

脊髄損傷は、サイトカインの放出、マクロファージとミクログリアのリクルートと活性化を含む炎症反応を誘導する。脊髄損傷部位での神経炎症は、二次的な組織損傷と永久的な運動機能障害に寄与する。高選択性α2アドレナリン受容体アゴニストであるデクスメデトミジン（DEX）は、前臨床試験と臨床試験の両方で抗炎症作用と神経保護作用を示している。本研究では、DEXが微小グリア応答、組織学的・神経学的転帰に及ぼす影響を、頸部脊髄損傷モデルラットを用いて検討した。

BACKGROUND: Spinal cord injury induces inflammatory responses that include the release of cytokines and the recruitment and activation of macrophages and microglia. Neuroinflammation at the lesion site contributes to secondary tissue injury and permanent locomotor dysfunction. Dexmedetomidine (DEX), a highly selective α2-adrenergic receptor agonist, is anti-inflammatory and neuroprotective in both preclinical and clinical trials. We investigated the effect of DEX on the microglial response, and histological and neurological outcomes in a rat model of cervical spinal cord injury.

方法:

麻酔ラットに片側（右）C5脊髄挫傷（75kdyne）をインパクター装置を用いて行った。運動機能、損傷の大きさ、炎症反応を評価した。また、微小グリア細胞培養モデルを用いてDEXの効果を検討した。

METHODS: Anaesthetised rats underwent unilateral (right) C5 spinal cord contusion (75 kdyne) using an impactor device. The locomotor function, injury size, and inflammatory responses were assessed. The effect of DEX was also studied in a microglial cell culture model.

結果:

DEXは同側上肢の運動機能障害（グルーミングと手足の置き方、P<0.0001およびP=0.0012）を有意に改善し、損傷の大きさ（P<0.05）を減少させ、白質を免れ（P<0.05）、損傷部位における活性化マクロファージの数を減少させた（P<0.05）。受傷後のDEX処理ラットでは、組織RNAの発現は、炎症性マーカー（インターロイキン[IL]-1β、腫瘍壊死因子-α、インターロイキン(IL)-6、CD11bなど）の有意なダウンレギュレーションと、抗炎症性および分解性M2応答（IL-4、アルギナーゼ-1、CD206など）のアップレギュレーションを示した（P<0.05）。リポ多糖を刺激した培養ミクログリアにおいて、DEXは脊髄損傷で見られたのと同様の炎症調節効果を産生した。これらの結果に対するDEXの効果は、α2アドレナリン受容体アンタゴニストによって大部分が逆転した。

RESULTS: DEX significantly improved the ipsilateral upper-limb motor dysfunction (grooming and paw placement; P<0.0001 and P=0.0012), decreased the injury size (P<0.05), spared white matter (P<0.05), and reduced the number of activated macrophages (P<0.05) at the injury site 4 weeks post-SCI. In DEX-treated rats after injury, tissue RNA expression indicated a significant downregulation of pro-inflammatory markers (e.g. interleukin [IL]-1β, tumour necrosis factor-α, interleukin (IL)-6, and CD11b) and an upregulation of anti-inflammatory and pro-resolving M2 responses (e.g. IL-4, arginase-1, and CD206) (P<0.05). In lipopolysaccharide-stimulated cultured microglia, DEX produced a similar inflammation-modulatory effect as was seen in spinal cord injury. The benefits of DEX on these outcomes were mostly reversed by an α2-adrenergic receptor antagonist.

結論:

DEXは神経学的転帰を有意に改善し、脊髄損傷後の組織損傷を減少させます。

CONCLUSIONS: DEX significantly improves neurological outcomes and decreases tissue damage after spinal cord injury, which is associated with modulation of neuroinflammation and is partially mediated via α2-adrenergic receptor signaling.