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- CYP1A1基質であるリオシグアトに対する抗レトロウイルス HIV 治療レジメンの薬物-薬物相互作用の可能性の相関
- correlation of the drug-drug interaction potential of antiretroviral HIV treatment regimens on CYP1A1 substrate riociguat.
PMID: 31619082 DOI: 10.1080/17425255.2019.1681968.
抄録
:リオシグアトは可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤であり，ヒト免疫不全ウイルス感染症に伴う肺動脈性肺高血圧症（PAH）の治療薬として承認されている。本研究では、リオシグアトの代謝クリアランスに対する抗レトロウイルス薬の効果を検討した。:6種類の抗レトロウイルス剤（ATRIPLA®（エファビレンツ/エムトリシタビン/テノフォビルジソプロキシル）、COMPLERA®（コンプレラ）、COMPLERA®（コンプレラ）、COMPLERA®（コンプレラ）、COMPLERA®（コンプレラ）、COMPLERA®（コンプレラ）、COMPLERA®（コンプレラ）、COMPLERA®（コンプレラ）、COMPLERA®（コンプレラ）、COMPLERA®（コンプレラ）、COMPLERA（コンプレラ）、COMPLERA（コンプレラ）、COMPLERA（コンプレラ）、COMPLERA（コンプレラリルピビリン/エムトリシタビン/テノフォビル ジソプロキシル）、ストリビルド（エルビトグラビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノフォビル ジソプロキシル）、トリウメク(abacavir/dolutegravir/lamivudine)、および2種類のリトナビル増殖レジメン)を用いて、リオシグアトの代謝に及ぼす影響を、組換えヒトCYP1A1およびCYP3A4、ならびにCYP1A1およびCYP3A4活性を示すヒト肝細胞を用いて評価しました。 相関関係は、リオシグアト曝露における計算された増加と観察された増加の間で実行された...予測されるリオシグアトの曝露量の増加は、TRIUMEQ®の成分が最も高く、COMPLERA®、ATRIPLA®、STRIBILD®、リトナビル投与レジメンがそれに続きました。さらに、ヒト肝細胞を用いた実験により、リオシグアトの代謝クリアランスにおいてCYP1A1が支配的な酵素であることを確認しました。強力なCYP1A1阻害剤アバカビルを含む抗レトロウイルス療法は、リオシグアトの代謝クリアランスに最大の影響を与えた。リトナビルなどの強力なCYP3A4阻害剤のみを含む併用療法では、その影響はそれほど顕著ではなく、強力なCYP3A4阻害剤との併用が禁忌とされているPAH標的薬よりもリオシグアトの方が有効であることが示唆された。
: Riociguat is a soluble guanylate cyclase stimulator licensed for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH), a potentially fatal complication of human immunodeficiency virus infection. This study investigated the inhibitory potency of selected antiretroviral regimens on the metabolic clearance of riociguat.: The inhibitory potential of the components of six antiretroviral combinations (ATRIPLA® (efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil), COMPLERA® (rilpivirine/emtricitabine/tenofovir disoproxil), STRIBILD® (elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil), TRIUMEQ® (abacavir/dolutegravir/lamivudine), and two ritonavir-boosted regimens) on riociguat metabolism were evaluated in recombinant human CYP1A1 and CYP3A4 as well as in human hepatocytes exhibiting both CYP1A1 and CYP3A4 activity. correlation was performed between calculated and observed increases in riociguat exposure .: Using both systems, the predicted increase in exposure of riociguat was highest with components of TRIUMEQ® followed by COMPLERA®, ATRIPLA®, STRIBILD®, and the ritonavir-boosted regimens. Further experiments in human hepatocytes confirmed CYP1A1 to be the predominant enzyme in the metabolic clearance of riociguat.: Antiretroviral treatment containing the potent CYP1A1 inhibitor abacavir had the greatest impact on riociguat metabolic clearance. The impact of comedications containing only strong CYP3A4 inhibitors e.g. ritonavir was less pronounced, suggesting a benefit of riociguat over PAH-targeting medications with contraindications for use with strong CYP3A4 inhibitors.