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ぶどう膜黒色腫の転移性群と非転移性群におけるp52およびRelBタンパク質の発現と患者転帰の違い
Differential expression of p52 and RelB proteins in the metastatic and non-metastatic groups of uveal melanoma with patient outcome.
PMID: 31612319 DOI: 10.1007/s00432-019-03052-5.
抄録
目的:
非カノニカルNFκB（NC-NFκB）経路は、がんの増殖・進行を促進する転移に重要な役割を果たしています。本研究では、NC-NFκB 蛋白質の発現を調べ、ぶどう膜黒色腫（UM）の転移症例や患者転帰に関連する臨床病理学的因子との相関を調べました。
PURPOSE: Non-canonical NFκB (NC-NFκB) pathway plays an influential role in metastasis, which promotes cancer proliferation and progression. The aim of the study was to examine the expression of NC-NFκB proteins and their correlation with clinicopathological factors associated with metastatic cases of uveal melanoma (UM) and with the patient outcome.
方法:
ぶどう膜メラノーマのホルマリン固定症例75例を対象に、NC-NFκBタンパク質（p52、RelB、およびp52/RelBの共発現）の発現を免疫組織化学的に評価した。核免疫反応性の検証はウエスタンブロット法で行った。60 例の新鮮な腫瘍組織における NC-NFκB 遺伝子の転写状態を定量的リアルタイム PCR により評価した。共免疫沈降法を用いて、UM中のネイティブp52/RelBヘテロダイマーの存在を決定した。予後関連性はCox比例ハザード法とKaplan-Meier法を用いて決定した。
METHOD: Expression of NC-NFκB proteins (p52, RelB, and co-expression of p52/RelB) was evaluated in 75 formalin-fixed cases of uveal melanoma by immunohistochemistry. Validation of nuclear immunoreactivity was done by western blotting. Transcriptional status of NC-NFκB genes was assessed in 60 fresh tumor tissues by quantitative real-time PCR. Co-immunoprecipitation was performed to determine the presence of native p52/RelB heterodimer in UM. Prognostic relevance was determined using Cox proportional hazard and Kaplan-Meier methods.
結果:
免疫組織化学的には、p52、RelB、およびそれらの共発現は、それぞれ転移例の81％、68.7％、56.2％で観察されたが、非転移例では38％、33％、30％でしか観察されなかった。BAP-1の消失はp52およびRelBタンパク質の発現と相関していた。共免疫沈降法により、ぶどう膜黒色腫の転移例ではp52とRelBタンパク質の相互作用が確認された。p52/RelBの共発現とp52タンパク質の発現は、無転移生存期間（MFS）と全生存期間（OS）の減少（p=0.004、p=0.002）と有意な相関があったが、RelBの発現はMFSの減少（p=0.003）としか相関しなかった。
RESULTS: Immunohistochemical expression of p52, RelB, and their co-expression was observed in 81%, 68.7%, 56.2% of metastatic cases, respectively, while their expression was seen only in 38%, 33% and 30% of non-metastatic cases. Loss of BAP-1 was correlated with expression of p52 and RelB proteins. Co-immunoprecipitation assay confirmed the putative interaction of p52 with RelB protein in metastatic cases of uveal melanoma. Co-expression of p52/RelB and expression of p52 protein was significantly correlated with decreased metastasis-free survival (MFS) (p = 0.004; p = 0.002) and overall survival (OS) (p = 0.004; p = 0.032), while the RelB expression only correlated with reduced MFS (p = 0.003).
結論:
我々のデータでは、非カノニカルNFκBタンパク質は転移症例で有意に高く、患者の予後不良と関連していることが示されました。さらに、p52タンパク質は、ぶどう膜黒色腫の転移症例の治療用バイオマーカーとして利用できる可能性があると考えられます。
CONCLUSION: Our data showed that non-canonical NFκB proteins were significantly higher in metastatic cases and associated with poor outcome of the patients. Furthermore, the p52 protein could be used as a potential therapeutic biomarker for metastatic cases in uveal melanoma.