グルコース応答性インスリン送達のための内因性グルコーストランスポーターを標的としたフォルスコリン結合型インスリンアナログ

A forskolin-conjugated insulin analog targeting endogenous glucose-transporter for glucose-responsive insulin delivery.

• Jinqiang Wang
• Zejun Wang
• Jicheng Yu
• Yuqi Zhang
• Yi Zeng
• Zhen Gu

抄録

糖尿病管理のためのインスリン投与は低血糖を伴いますが、血糖値（BGL）の変動に応じた自己調節能を有するグルコース応答性スマートインスリンの開発により、その緩和が期待されています。ここでは、グルコーストランスポーター（Glut）阻害剤であるフォルスコリン（インスリン-Fと命名）でインスリンを修飾することで、新たなインスリンアナログを調製した。インスリン-Fは赤血球ゴースト上のGlutに結合することができ、グルコースやチトカラシンBの作用を阻害することができます。さらに、インスリン-Fは内因性Glutsにも結合します。グルコースチャレンジ時には、グルコースの上昇したレベルが競争的にグルートに取って代わり、グルートに結合するインスリン-Fを放出し、BGLを急速に正常範囲に回復します。

Insulin administration for the management of diabetes is accompanied by hypoglycemia, which is expected to be mitigated by glucose-responsive smart insulin that has self-regulation ability in response to blood glucose level (BGL) fluctuation. Here, we have prepared a new insulin analog by modifying insulin with forskolin (designated as insulin-F), a glucose-transporter (Glut) inhibitor. In vitro, insulin-F is capable of binding to Glut on erythrocyte ghosts, which can be inhibited by glucose and cytochalasin B. Upon subcutaneous injection in type 1 diabetic mice, insulin-F maintains BGLs below 200 mg mL for up to 10 h, and achieves 20 h with two sequential injections. Moreover, insulin-F also binds to endogenous Gluts. Upon a glucose challenge, the elevated level of glucose competitively replaces and liberates insulin-F that binds to Glut, rapidly restoring BGLs to the normal range.