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mtDNAを生体内で操作することで、新規応答機構を介して代謝を再プログラムする
Manipulating mtDNA in vivo reprograms metabolism via novel response mechanisms.
PMID: 31584940 PMCID: PMC6795474. DOI: 10.1371/journal.pgen.1008410.
抄録
ミトコンドリアは、酸化的リン酸化（OXPHOS）によるATP産生に加えて、複数の代謝経路の中心的な制御ネクサスとしての認識が高まっている。ここでは、ミトコンドリアを標的としたタイプI制限エンドヌクレアーゼ（mtEcoBI）を用いてショウジョウバエのミトコンドリアDNA（mtDNA）ストレスを誘導すると、成虫ではOXPHOSへの影響とは異なる予期せぬ代謝リプログラミングが行われることを示している。炭水化物の利用は抑制され、異化作用は脂質の酸化へとシフトし、それに伴いセリン合成が増加した。mtEcoBIの作用の2つのモードである切断と転座は、2つの異なるメカニズムを介して炭水化物代謝を抑制した。DNA切断活性はAktキナーゼの不活性化とピルビン酸脱水素酵素の阻害を含むII型糖尿病様の表現型を誘導し、転座はアセチル-CoA（AcCoA）の細胞核枯渇により翻訳後タンパク質のアセチル化を減少させた。また、ケト原性アミノ酸濃度の低下は、神経伝達物質レベルの低下に起因する生理・行動への下流効果をもたらした。このように、mtDNAがOXPHOSをサポートする役割とは異なる、代謝とmtDNAを結びつける新たなシグナル伝達経路の証拠を提供しています。
Mitochondria have been increasingly recognized as a central regulatory nexus for multiple metabolic pathways, in addition to ATP production via oxidative phosphorylation (OXPHOS). Here we show that inducing mitochondrial DNA (mtDNA) stress in Drosophila using a mitochondrially-targeted Type I restriction endonuclease (mtEcoBI) results in unexpected metabolic reprogramming in adult flies, distinct from effects on OXPHOS. Carbohydrate utilization was repressed, with catabolism shifted towards lipid oxidation, accompanied by elevated serine synthesis. Cleavage and translocation, the two modes of mtEcoBI action, repressed carbohydrate rmetabolism via two different mechanisms. DNA cleavage activity induced a type II diabetes-like phenotype involving deactivation of Akt kinase and inhibition of pyruvate dehydrogenase, whilst translocation decreased post-translational protein acetylation by cytonuclear depletion of acetyl-CoA (AcCoA). The associated decrease in the concentrations of ketogenic amino acids also produced downstream effects on physiology and behavior, attributable to decreased neurotransmitter levels. We thus provide evidence for novel signaling pathways connecting mtDNA to metabolism, distinct from its role in supporting OXPHOS.