イソベンゾナフラノンとオイゲノールとインダン-1,3-ジオンのトリアゾリック誘導体を足場とした新規な西ナイルウイルスプロテアーゼ阻害剤の発見

Discovery of novel West Nile Virus protease inhibitor based on isobenzonafuranone and triazolic derivatives of eugenol and indan-1,3-dione scaffolds.

• André S de Oliveira
• Poliana A R Gazolla
• Ana Flávia C da S Oliveira
• Wagner L Pereira
• Lívia C de S Viol
• Angélica F da S Maia
• Edjon G Santos
• Ítalo E P da Silva
• Tiago A de Oliveira Mendes
• Adalberto M da Silva
• Roberto S Dias
• Cynthia C da Silva
• Marcelo D Polêto
• Róbson R Teixeira
• Sergio O de Paula

抄録

西ナイルウイルス（WNV）NS2B-NS3プロテアーゼは、このアーボウイルス病原体に対する治療薬開発のための魅力的なターゲットである。本研究では、WNVのNS2B-NB3プロテアーゼに対する58種類の合成化合物の小さなライブラリーのスクリーニングを行った。評価した化合物は以下のグループである。3-(2-アリル-2-オキソエチル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン類；1,2,3-トリアゾリック官能基を有するオイゲノール誘導体；および1,2,3-トリアゾリック官能基を有するインダン-1,3-ジオン類である。これらの中で最も有望なものはオイゲノール誘導体、すなわち4-(3-(4-アリル-2-メトキシフェノキシ)-プロピル)-1-(2-ブロモベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール(35)であり、IC50は6.86μmol L-1でプロテアーゼを阻害した。酵素速度論的アッセイでは、オイゲノールのこの誘導体が競合的な阻害挙動を示すことが示された。分子ドッキング計算により、WNV NS2B-NS3プロテアーゼの触媒三重項のメンバーである残基His51とSer135が関与する認識パターンが予測された。

The West Nile Virus (WNV) NS2B-NS3 protease is an attractive target for the development of therapeutics against this arboviral pathogen. In the present investigation, the screening of a small library of fifty-eight synthetic compounds against the NS2-NB3 protease of WNV is described. The following groups of compounds were evaluated: 3-(2-aryl-2-oxoethyl)isobenzofuran-1(3H)-ones; eugenol derivatives bearing 1,2,3-triazolic functionalities; and indan-1,3-diones with 1,2,3-triazolic functionalities. The most promising of these was a eugenol derivative, namely 4-(3-(4-allyl-2-methoxyphenoxy)-propyl)-1-(2-bromobenzyl)-1H-1,2,3-triazole (35), which inhibited the protease with IC50 of 6.86 μmol L-1. Enzyme kinetic assays showed that this derivative of eugenol presents competitive inhibition behaviour. Molecular docking calculations predicted a recognition pattern involving the residues His51 and Ser135, which are members of the catalytic triad of the WNV NS2B-NS3 protease.