icariinアナログ構造空間の探索により、ヒトホスホジエステラーゼ5の強力な阻害を促進する鍵となる特徴が明らかになった

Exploration of icariin analog structure space reveals key features driving potent inhibition of human phosphodiesterase-5.

• Yasmin Chau
• Fu-Shuang Li
• Olesya Levsh
• Jing-Ke Weng

抄録

天然物のイカリインはヒトホスホジエステラーゼ5（PDE5）を阻害し、勃起不全、肺高血圧症、その他の疾患の治療に有効なユニークなファーマコフォアである。本研究では、イカリイン由来の化学的足場を薬理化学的に探索し、より高い効力と特異性を有する新規イカリインPDE5阻害剤を開発した。本研究では、6種類の半合成イカリインアナログと3種類の天然イカリインアナログを合成し、in vitro酵素阻害・動態アッセイと分子モデリングを用いて、ヒトのPDE5阻害との関連で構造と活性の関係を明らかにした。哺乳類細胞を用いたアッセイとヒトPDE6Cに対するin vitro酵素阻害アッセイにより、最も強力で選択的なイカリインアナログを同定することができた。これらの結果から、イカリイン骨格の C3 および C7 位の官能基が PDE5 阻害に相乗的に寄与していることが明らかになった。C7位の疎水性で柔軟性のあるアルカノール基は、イカリインアナログの効力を高めるのに十分であるのに対し、この基をC3位の親水性の糖基と組み合わせることで、効力がさらに高められ、PDE5に対する特異性とPDE6Cに対する特異性が促進されることがわかった。特に、化合物3と7は、それぞれPDE5に対して0.036±0.005μMと0.036±0.007μMのKi値を示し、これは市販のPDE5阻害剤に近い値であり、培養ヒトBJ-hTERT細胞のGMPレベルを効果的に低下させることができます。この研究では、強力かつ選択的なPDE5阻害剤として新規なイカリインアナログを識別し、さらなる医薬品開発のためのリード化合物になるように提起されています。

The natural product icariin inhibits human phosphodiesterase-5 (PDE5) and represents a unique pharmacophore for treating erectile dysfunction, pulmonary hypertension, and other diseases. In this study, we explore the available icariin-derived chemical scaffolds through medicinal chemistry to develop novel icariin PDE5 inhibitors with improved potency and specificity. We synthesized six novel semi-synthetic icariin analogs as well as three naturally occurring icariin analogs, and characterized the structure-activity relationship in the context of human PDE5 inhibition using in vitro enzyme inhibition and kinetics assays and molecular modeling. Mammalian-cell-based assays and in vitro enzyme inhibition assays against human PDE6C further helped to identify the most potent and selective icariin analogs. Our results reveal the synergistic contribution of functional groups at the C3 and C7 positions of the icariin backbone towards PDE5 inhibition. Whereas a hydrophobic and flexible alkanol group at the C7 position is sufficient to enhance icariin analog potency, combining this group with a hydrophilic sugar group at the C3 position leads to further enhancement of potency and promotes specificity towards PDE5 versus PDE6C. In particular, compounds 3 and 7 exhibit Ki values of 0.036 ± 0.005 μM and 0.036 ± 0.007 μM towards PDE5 respectively, which are approaching those of commercial PDE5 inhibitors, and can effectively reduce GMP levels in cultured human BJ-hTERT cells. This study identifies novel icariin analogs as potent and selective PDE5 inhibitors poised to become lead compounds for further pharmaceutical development.