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PKCδはNF-κB炎症反応を媒介し、肝線維化におけるSIRT1発現をダウンレギュレートする
PKCδ Mediates NF-κB Inflammatory Response and Downregulates SIRT1 Expression in Liver Fibrosis.
PMID: 31533364 PMCID: PMC6770793. DOI: 10.3390/ijms20184607.
抄録
肝硬変の正確な発症機序については、これまでほとんど明らかにされていませんでした。特に、プロテインキナーゼCδ（PKCδ）が肝硬変に関与する線維化遺伝子発現に影響を及ぼす可能性のある機構については、これまで検討されたことがありませんでした。本研究では、リポ多糖（LPS）処理した RAW 264.7 マウスと CCl 処理したマウスの両方において、PKCδの活性化が肝炎症性線維化に関与しているかどうかを検討した。PKCδはLPSまたはCCl処理により強く活性化され、その結果、核因子(NF)-κB炎症反応を刺激した。興味深いことに、PKCδの活性化はサーチュイン-1（SIRT1）の発現を負に制御し、PKCδペプチド阻害剤V1-1やsiRNAによるPKCδの抑制はSIRT1の発現を劇的に増加させた。さらに、PKCδの負の制御がSIRT1発現の低下につながることを示しました。これらの結果は、マウスの線維化における SIRT1 シグナルを介した NF-κB の調節に PKCδが関与していることを初めて示したものであり、炎症性線維化における PKCδの新たな役割を示唆しています。また、核内のNF-κB p65のレベルもSIRT1活性によってネガティブに制御されていた。PKCδの阻害はSIRT1の発現を促進し、脱アセチル化により核内のp65レベルを低下させることを示した。さらに、PKCδをV1-1で不活化すると、炎症性線維化が劇的に抑制されることが示され、PKCδは肝硬変などの線維性疾患の治療薬として有望なターゲットであることが示唆されました。
The precise mechanism of hepatic cirrhosis remains largely unclear. In particular, a potential regulatory mechanism by which protein kinase C-delta (PKCδ ) affects profibrogenic gene expression involved in hepatic cirrhosis has never been explored. In the present study, we investigated whether PKCδ activation is involved in liver inflammatory fibrosis in both lipopolysaccharide (LPS)-treated RAW 264.7 and CCl-treated mice. PKCδ was strongly activated by LPS or CCl treatment and consequently stimulated nuclear factor (NF)-κB inflammatory response. Interestingly, the activation of PKCδ negatively regulated sirtuin-1 (SIRT1) expression, whereas PKCδ suppression by PKCδ peptide inhibitor V1-1 or siRNA dramatically increased SIRT1 expression. Furthermore, we showed that the negative regulation of PKCδ leads to a decrease in SIRT1 expression. To our knowledge, these results are the first demonstration of the involvement of PKCδ in modulating NF-κB through SIRT1 signaling in fibrosis in mice, suggesting a novel role of PKCδ in inflammatory fibrosis. The level of NF-κB p65 in the nucleus was also negatively regulated by SIRT1 activity. We showed that the inhibition of PKCδ promoted SIRT1 expression and decreased p65 levels in the nucleus through deacetylation. Moreover, the inactivation of PKCδ with V1-1 dramatically suppressed the inflammatory fibrosis, indicating that PKCδ represents a promising target for treating fibrotic diseases like hepatic cirrhosis.