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心房細動患者における経口抗凝固療法の安全性と有効性に及ぼすポリファーマシーとP-糖タンパク質およびCYP3A4修飾薬の影響
Impact of Polypharmacy and P-Glycoprotein- and CYP3A4-Modulating Drugs on Safety and Efficacy of Oral Anticoagulation Therapy in Patients with Atrial Fibrillation.
PMID: 31520256 PMCID: PMC6904377. DOI: 10.1007/s10557-019-06907-8.
抄録
目的:
ワーファリンと直接経口抗凝固薬（DOACs）を併用した患者の安全性と有効性に，ポリファーマシーや薬物間相互作用が影響を及ぼすかどうかを検討する。
PURPOSE: To study whether polypharmacy or drug-drug interactions have differential effect on safety and efficacy in patients treated with direct oral anticoagulants (DOACs) versus warfarin.
方法:
心房細動患者を DOACs またはワルファリンに無作為に割り付けた研究について，併用薬の数で層別化したシステマティックレビューとメタアナリシスを行った．アウトカムには、脳卒中または全身性塞栓症（SE）、全死因死亡、大出血、頭蓋内出血が含まれた。リスク比（RR）を算出し、Mantel-Haenszelランダム効果を適用した。
METHODS: We performed a systematic review and meta-analysis of studies that randomized patients with atrial fibrillation to DOACs or warfarin stratified by the number of concomitant drugs. Outcomes included stroke or systemic embolism (SE), all-cause mortality, major bleeding, and intracranial hemorrhage. Risk ratios (RR) were calculated and Mantel-Haenszel random effects were applied.
結果:
アピキサバン、リバロキサバン、ワルファリンの投与を受けた32,465人の参加者を含む2つの質の高い試験が対象となり、追跡期間の中央値は1.9年であった。参加者のうち29％が5剤未満、55％が5～9剤、16％が10剤以上の薬剤を使用していた。DOACs（P-糖タンパク質/CYP3A4）と相互作用する薬剤は、6460人（20%）の患者に使用されました。薬剤使用数が多い患者（0-4 対 5-9 対 10 以上）では、死亡率（5.8％、7.9％、10.0％）および大出血（3.4％、4.8％、7.7％）が高かった。DOACs対ワルファリンの比較有効性または安全性は，ポリファーマシーの状態やP-糖タンパク質/CYP3A4阻害薬の使用には影響されなかった。しかし，ワルファリンと比較して，ポリファーマシー（p=0.001）または糖タンパク質/CYP3A4修飾薬（p=0.03）の存在は，大出血リスクの増加と相関していた．全体的に、DOACの使用はワーファリンと比較して、脳卒中/SE（RR、0.84；95％CI、0.74～0.94）、全死因死亡（RR、0.91；95％CI、0.84～0.98）、頭蓋内出血（RR、0.51；95％CI、0.38～0.70）のリスクの低下と関連していた。
RESULTS: Two high-quality studies were eligible, including 32,465 participants who received apixaban, rivaroxaban, or warfarin, with a median follow-up of 1.9 years. Of participants, 29% used < 5 drugs, 55% used 5-9 drugs, and 16% used ≥ 10 drugs. Drugs interacting with DOACs (P-glycoprotein/CYP3A4) were used by 6460 (20%) of patients. Patients with higher number of drugs (0-4 vs 5-9 vs ≥ 10) had higher rates of mortality (5.8%, 7.9%, 10.0%) and major bleeding (3.4%, 4.8%, 7.7%). Comparative efficacy or safety of DOACs versus warfarin was not affected by polypharmacy status or P-glycoprotein/CYP3A4 inhibitor use. However, the presence of polypharmacy (p = 0.001) or glycoprotein/CYP3A4-modulating drugs (p = 0.03) was correlated with increased risk of major bleeding when compared with warfarin. Overall, DOAC use was associated with a lower risk of stroke/SE (RR, 0.84; 95%CI, 0.74-0.94), all-cause mortality (RR, 0.91; 95%CI, 0.84-0.98), and intracranial hemorrhage (RR, 0.51; 95%CI, 0.38-0.70) compared with warfarin.
結論:
DOACはワルファリンよりも有効であり，少なくとも同程度の安全性を有していた。ポリファーマシーは有害転帰と関連しており、リバロキサバン使用者における大出血リスクの優位性は、特にP-糖タンパク質/CYP3A4修飾薬の存在下では減衰していた。
CONCLUSIONS: DOACs were more effective than warfarin, and at least as safe. Polypharmacy was associated with adverse outcomes and attenuated the advantage in risk of major bleeding among rivaroxaban users, particularly in the presence of P-glycoprotein/CYP3A4-modulating drugs.