ヒトFUSのアルギニンジメチル化を制御し、プロテアソーム分解を引き起こすlncRNA

The lncRNA regulates arginine dimethylation of human FUS to cause its proteasomal degradation in .

• Luca Lo Piccolo
• Hideki Mochizuki
• Yoshitaka Nagai

抄録

長鎖ノンコーディングRNA（lncRNA）は、RNA結合タンパク質（RBP）に構造的・制御的に作用する。しかし、LncRNAがFUSタンパク質のような神経変性の原因となるRBPをどのように制御するのか、そのメカニズムはまだよくわかっていません。ここでは、このlncRNAをノックダウンすると、アルギニンメチルトランスフェラーゼ5（PRMT5、ハエではART5として知られている）のアップレギュレーションを介して、ヒトFUSのメチル化状態がモノ（MMA）からジメチル化（DMA）へとシフトすることを示した。PRMT5依存性のジメチル化はFUSのプロテアソーム分解に必要であり、高レベルのFUSの減少を引き起こすので、この新規な制御的役割がFUSの毒性に重要であることを発見しました。さらに、FUSの増加は、（ハエではART1として知られている）と転写物の両方の減少を引き起こし、神経毒性のあるMMA-FUSの蓄積につながることを示す。したがって、PRMT1またはPRMT5のいずれかの過剰発現は、FUSの毒性を救済することができる。これらの結果は、FUSの翻訳後修飾（PTM）におけるlncRNAの新たな役割を強調し、FUS病の病態におけるlncRNAと機能不全PRMTの因果関係を示唆している。

Long non-coding RNAs (lncRNAs) have structural and regulatory effects on RNA-binding proteins (RBPs). However, the mechanisms by which lncRNAs regulate the neurodegenerative-causative RBP like FUS protein remain poorly understood. Here, we show that knockdown of the lncRNA causes a shift in the methylation status of human FUS from mono- (MMA) to di-methylated (DMA) arginine via upregulation of the arginine methyltransferase 5 (PRMT5, known as ART5 in flies). We found this novel regulatory role to be critical for FUS toxicity since the PRMT5-dependent dimethylation of FUS is required for its proteasomal degradation and causes a reduction of high levels of FUS. Moreover, we show that an increase of FUS causes a decline of both (known as ART1 in flies) and transcripts, leading to an accumulation of neurotoxic MMA-FUS. Therefore, overexpression of either PRMT1 or PRMT5 is able to rescue the FUS toxicity. These results highlight a novel role of lncRNAs in post-translation modification (PTM) of FUS and suggest a causal relationship between lncRNAs and dysfunctional PRMTs in the pathogenesis of FUSopathies.

© 2019. Published by The Company of Biologists Ltd.