BAG-1 mRNAの5'UTRに位置するG-quadruplexは、グローバルな二次構造維持を介して、キャップ依存性およびキャップ非依存性の翻訳に影響を与える

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Nucleic Acids Res..2019 11;47(19):10247-10266. 5559686. doi: 10.1093/nar/gkz777.

BAG-1 mRNAの5'UTRに位置するG-quadruplexは、グローバルな二次構造維持を介して、キャップ依存性およびキャップ非依存性の翻訳に影響を与える

G-quadruplex located in the 5'UTR of the BAG-1 mRNA affects both its cap-dependent and cap-independent translation through global secondary structure maintenance.

Rachel Jodoin
Julie C Carrier
Nathalie Rivard
Martin Bisaillon
Jean-Pierre Perreault

PMID: 31504805 PMCID: PMC6821271. DOI: 10.1093/nar/gkz777.

抄録

抗アポトーシス BAG-1 タンパク質のアイソフォームは、大腸腫瘍で過剰発現していることが知られており、潜在的な治療標的と考えられています。これらのアイソフォームは、単一のmRNA転写物の4つのインフレーム内の開始コドンで起こる代替翻訳開始に由来する。また、その5'UTRには内部リボソームエントリーサイト（IRES）が含まれており、転写産物のキャップに依存しない翻訳を制御しています。BAG-1の5'UTRの5'末端にはRNA G-quadruplex (rG4)が存在し、既知のシス制御要素の上流に位置しています。ここでは、BAG-1アイソフォームの発現は、大腸がん細胞や腫瘍において転写後に制御されており、低分子リガンドによるrG4の安定化が内因性BAG-1アイソフォームの発現を低下させることを観察した。我々は、大腸癌細胞における BAG-1 mRNA のキャップ依存性および独立した翻訳の制御に rG4 が重要な役割を果たしていることを明らかにした。さらに、BAG-1 mRNA の翻訳を抑制する上流の ORF を発見した。また、5'UTR の構造を調べたところ、rG4 は立体ブロックとして機能し、転写産物の各開始コドンでの翻訳開始を制御するとともに、IRES 依存的な翻訳に必要なグローバルな 5'UTR 二次構造を維持していることが明らかになった。

The anti-apoptotic BAG-1 protein isoforms are known to be overexpressed in colorectal tumors and are considered to be potential therapeutic targets. The isoforms are derived from alternative translation initiations occuring at four in-frame start codons of a single mRNA transcript. Its 5'UTR also contains an internal ribosome entry site (IRES) regulating the cap-independent translation of the transcript. An RNA G-quadruplex (rG4) is located at the 5'end of the BAG-1 5'UTR, upstream of the known cis-regulatory elements. Herein, we observed that the expression of BAG-1 isoforms is post-transcriptionally regulated in colorectal cancer cells and tumors, and that stabilisation of the rG4 by small molecules ligands reduces the expression of endogenous BAG-1 isoforms. We demonstrated a critical role for the rG4 in the control of both cap-dependent and independent translation of the BAG-1 mRNA in colorectal cancer cells. Additionally, we found an upstream ORF that also represses BAG-1 mRNA translation. The structural probing of the complete 5'UTR showed that the rG4 acts as a steric block which controls the initiation of translation at each start codon of the transcript and also maintains the global 5'UTR secondary structure required for IRES-dependent translation.