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ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤は、アンジオテンシン変換酵素を阻害することができる
Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors can inhibit angiotensin converting enzyme.
PMID: 31491403 DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.172638.
抄録
アンジオテンシン-1変換酵素阻害薬（ACEI）はインスリン感受性を改善する。ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬は、いくつかの心腎作用を有する抗糖尿病薬である。ACEとDPP-4は共に共通の特徴を持っている。そこで、我々は、1つの阻害剤でこれらを阻害できるかどうかを検討した。まず、インシリコスクリーニングを用いて、異なるDPP-4阻害剤またはACEIがDPP-4およびACEと相互作用する能力を調べた。次に、スクリーニングの結果を動物実験に外挿した。50匹のSprague Dawleyラットを、ビヒクル、カプトプリル、エナラプリル、リナグリプチンまたはシタグリプチンで処理した5つのグループに無作為に割り付けた。各薬剤の低用量および高用量の両方を試験した。ベースラインの血液サンプルおよび１日目、８日目、１０日目、１４日目のサンプルを用いて、血漿ＤＰＰ-４およびＡＣＥ活性、ならびにアンジオテンシンＩＩレベルを測定した。活性型グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）レベルは、経口グルコースチャレンジ後に測定した。試験したすべてのDPP-4阻害剤は比較的妥当な結合エネルギーでACEと相互作用したが、ほとんどのACEIは予測される高い阻害定数でしかDPP-4と相互作用しなかった。ラットでは、高用量のシタグリプチンはACE活性を阻害し、アンジオテンシンIIレベルを低下させることができたが、リナグリプチンは軽度の効果しかなかった。ＡＣＥＩはＤＰＰ-４活性に有意な影響を与えず、またＧＬＰ-１分解を阻害しなかった。DPP-4阻害薬の中にはACEを阻害するものがあり、これがこれらの薬剤の心腎作用を部分的に説明していると思われる。このような阻害が臨床現場で起こりうるかどうかを判断するためには、さらなる研究が必要である。
Angiotensin-1 converting enzyme inhibitors (ACEIs) improve insulin sensitivity. Inhibitors of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) are anti-diabetic drugs with several cardio-renal effects. Both ACE and DPP-4 share common features. Thus, we tested if they could be inhibited by one inhibitor. First, in silico screening was used to investigate the ability of different DPP-4 inhibitors or ACEIs to interact with DPP-4 and ACE. The results of screening were then extrapolated into animal study. Fifty Sprague Dawley rats were randomly assigned into 5 groups treated with vehicle, captopril, enalapril, linagliptin or sitagliptin. Both low and high doses of each drug were tested. Baseline blood samples and samples at days 1, 8, 10, 14 were used to measure plasma DPP-4 and ACE activities and angiotensin II levels. Active glucagon-like peptide-1 (GLP-1) levels were measured after oral glucose challenge. All tested DPP-4 inhibitors could interact with ACE at a relatively reasonable binding energy while most of the ACEIs only interacted with DPP-4 at a predicted high inhibition constant. In rats, high dose of sitagliptin was able to inhibit ACE activity and reduce angiotensin II levels while linagliptin had only a mild effect. ACEIs did not significantly affect DPP-4 activity or prevent GLP-1 degradation. It seems that some DPP-4 inhibitors could inhibit ACE and this could partially explain the cardio-renal effects of these drugs. Further studies are required to determine if such inhibition could take place in clinical settings.
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