CaSRはPLC-IP3/AC-V/cAMP/RAS経路を介して高血圧ラットの腸間膜における血管緊張の制御に関与している

CaSR participates in the regulation of vascular tension in the mesentery of hypertensive rats via the PLC‑IP3/AC‑V/cAMP/RAS pathway.

• Wenwen Zhang
• Ruixia Sun
• Hua Zhong
• Na Tang
• Yongmin Liu
• Yongli Zhao
• Tian Zhang
• Fang He

抄録

高血圧は健康を著しく損なう循環器疾患であるが、その病因や病態は複雑である。本研究では、自然発症高血圧ラット（SHR）の血管緊張に及ぼすカルシウム感知受容体（CaSR）の影響を検討し、この特性を調節するCaSRの役割とメカニズムをホスホリパーゼC（PLC）との関連で明らかにした。これらの動物におけるイノシトール1,4,5-三リン酸(IP3)/アデニル酸シクラーゼV(AC-V)/環状アデノシン一リン酸(cAMP)/レニン-アンジオテンシン系(RAS)経路に関するCaSRの役割と制御機構を明らかにした。ラットの腸間膜動脈（MA）におけるCaSR蛋白質の発現とSHRにおけるCaSR蛋白質の発現が有意に減少した。その結果、SHRでは血管収縮が有意に増強され、血管拡張が減少しており、この効果は内皮非依存的であった。また、CaSRカルシ模倣薬NPSR568と阻害薬NPS2143は、SHRにおいて血管収縮を抑制し、血管拡張を促進した。さらに、PLC-IP3/AC-V/cAMP/RAS経路遮断薬の前処理は、SHRおよびWistar-KYラットにおいて、血管収縮反応を有意に減少させ、血管拡張反応を増強させたが、これらの効果は内皮に部分的に依存していた。さらに、CaSR阻害剤の前処理は、PLC-IP3/AC-V/cAMP/RAS経路阻害剤と協調して、SHR及びWKYにおいて血管収縮を有意に抑制し、血管拡張を促進することが明らかになった。その結果、SHRではCaSRがMAに機能的に発現しており、SHRではCaSRの発現が低下していることが明らかになった。また、SHRでは血管収縮が亢進し、血管拡張は抑制されていたが、これらの過程は内皮に依存しないことが明らかになった。CaSRはSHRとWKYの血圧と血管緊張の調節に関与している。その結果、CaSRはSHRとWKYの血圧と血管緊張の調節に関与していることが明らかになり、そのメカニズムの違いから、CaSRは内皮依存性であり、PLC-IP3/AC-V/cAMP/RAS経路を介していることが示唆された。

Hypertension is a cardiovascular disease that severely impairs human health; however, its specific etiology and pathogenesis are complex. The present study investigated the effects of the calcium sensing receptor (CaSR) on vascular tone in spontaneously hypertensive rats (SHRs), and clarified the role and mechanism of CaSR in regulating this property with respect to the phospholipase C (PLC)‑inositol 1,4,5‑triphosphate (IP3)/adenylate cyclase‑V(AC‑V)/cyclic adenosine monophosphate (cAMP)/renin‑angiotensin system (RAS) pathway in these animals. CaSR protein expression in the mesenteric artery (MA) of rats and CaSR protein expression in SHRs were significantly reduced. Based on wire myography studies, vasoconstriction was significantly augmented and vasodilatation was attenuated in SHRs, and this effect was endothelium‑independent. The CaSR calcimimetic NPSR568 and inhibitor NPS2143 reduced vasoconstriction and enhanced vasodilation in SHRs. Furthermore, pretreatment with PLC‑IP3/AC‑V/cAMP/RAS pathway blockers significantly reduced the vasoconstriction response and enhanced the vasodilator response in SHRs and Wistar‑Kyoto rats (WKY), and these effects were partially dependent on the endothelium. Additionally, pretreatment with CaSR inhibitors were determined to cooperate with the PLC‑IP3/AC‑V/cAMP/RAS pathway inhibitors to significantly reduce vasoconstriction and enhance vasodilation in SHRs and WKY. Our results demonstrated that CaSR is functionally expressed in the MA of SHRs, and that CaSR expression is decreased in SHRs. Additionally, vasoconstriction was enhanced while vasodilatation was attenuated in SHRs; these processes were determined to be endothelium‑independent. CaSR is involved in the regulation of blood pressure and vascular tension in SHRs and WKYs. In association with mechanistic differences, this effect was proposed to be partially endothelium‑dependent and mediated by the PLC‑IP3/AC‑V/cAMP/RAS pathway.