FAK活性はプラチナ化学療法に対する本質的および後天的な卵巣癌抵抗性を維持する

FAK activity sustains intrinsic and acquired ovarian cancer resistance to platinum chemotherapy.

• Carlos J Diaz Osterman
• Duygu Ozmadenci
• Elizabeth G Kleinschmidt
• Kristin N Taylor
• Allison M Barrie
• Shulin Jiang
• Lisa M Bean
• Florian J Sulzmaier
• Christine Jean
• Isabelle Tancioni
• Kristen Anderson
• Sean Uryu
• Edward A Cordasco
• Jian Li
• Xiao Lei Chen
• Guo Fu
• Marjaana Ojalill
• Pekka Rappu
• Jyrki Heino
• Adam M Mark
• Guorong Xu
• Kathleen M Fisch
• Vihren N Kolev
• David T Weaver
• Jonathan A Pachter
• Balázs Győrffy
• Michael T McHale
• Denise C Connolly
• Alfredo Molinolo
• Dwayne G Stupack
• David D Schlaepfer

抄録

遺伝子コピー数の変化、腫瘍細胞の幹細胞化、およびプラチナ化学療法抵抗性の発現は、高悪性度漿液性卵巣癌（HGSOC）の再発に寄与している。Wnt-β-カテニン、アルデヒド脱水素酵素活性、内在性プラチナ抵抗性、および腫瘍球形成を含む幹の表現型は、ここでは、卵巣癌の新しい攻撃的なマウスモデルにおける、 、および（KMF）遺伝子の自発的な増加と関連している。接着に依存しないFAKシグナル伝達は、KMFとヒト腫瘍球の増殖を維持し、シスプラチン細胞毒性に対する抵抗性も維持した。プラチナ耐性腫瘍球は、成長のためにFAKへの依存性を獲得することができる。したがって、ネオアジュバント化学療法を受けたHGSOC患者の腫瘍では、FAKチロシンリン酸化の増加が観察された。FAK阻害剤とプラチナ製剤を併用することで、化学抵抗性を克服し、細胞のアポトーシスを誘発した。ノックアウト細胞と再構成細胞を対象としたFAKトランスクリプトーム解析により、HGSOCで上昇している135の標的が同定され、FAK活性とMyc、多能性、DNA修復遺伝子を含むβ-カテニンによって制御されていた。これらの研究により、化学抵抗性をサポートする発がん性FAKシグナル伝達の役割が明らかになりました。

Gene copy number alterations, tumor cell stemness, and the development of platinum chemotherapy resistance contribute to high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) recurrence. Stem phenotypes involving Wnt-β-catenin, aldehyde dehydrogenase activities, intrinsic platinum resistance, and tumorsphere formation are here associated with spontaneous gains in , and (KMF) genes in a new aggressive murine model of ovarian cancer. Adhesion-independent FAK signaling sustained KMF and human tumorsphere proliferation as well as resistance to cisplatin cytotoxicity. Platinum-resistant tumorspheres can acquire a dependence on FAK for growth. Accordingly, increased FAK tyrosine phosphorylation was observed within HGSOC patient tumors surviving neo-adjuvant chemotherapy. Combining a FAK inhibitor with platinum overcame chemoresistance and triggered cell apoptosis. FAK transcriptomic analyses across knockout and reconstituted cells identified 135 targets, elevated in HGSOC, that were regulated by FAK activity and β-catenin including Myc, pluripotency and DNA repair genes. These studies reveal an oncogenic FAK signaling role supporting chemoresistance.

© 2019, Diaz Osterman et al.