チロシンキナーゼ阻害によるT細胞リンパ腫のアントラサイクリン系化学療法の有効性の改善

Tyrosine kinase inhibition to improve anthracycline-based chemotherapy efficacy in T-cell lymphoma.

• Martina Magni
• Giulia Biancon
• Sara Rizzitano
• Alessandra Cavanè
• Chiara Paolizzi
• Matteo Dugo
• Paolo Corradini
• Cristiana Carniti

抄録

背景:

アントラサイクリン含有レジメン、すなわちシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（CHOP）またはCHOEP（CHOP+エトポシド）は、新たに末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）と診断された患者に対する現在の標準治療であるが、奏効率は満足のいくものではない。本研究では、CHOPをベースとした薬剤の組み合わせ開発のための薬剤を選択するために、T細胞リンパ腫（TCL）の前臨床モデルを用いて、CHOPをベースとしたレジメンに対する感受性を緩和することができる経路を検討しました。

BACKGROUND: Anthracycline-containing regimens, namely cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) or CHOEP (CHOP + etoposide), represent the current standard of care for patients with newly diagnosed peripheral T-cell lymphomas (PTCLs), although responses are unsatisfactory. In this study, we investigated the pathways able to mitigate the sensitivity to CHOP-based regimens in preclinical models of T-cell lymphoma (TCL) to select agents for the development of CHOP-based drug combinations.

方法:

CHOEPに曝露した悪性T細胞株の遺伝子発現プロファイリングを行い、フローサイトメトリーを用いて、細胞生存率、細胞周期分布、アポトーシス、ミトコンドリア膜脱分極に対する薬剤の組み合わせの影響を調べた。ウェスタンブロット分析は、T細胞受容体下流の細胞シグナルとアポトーシスを研究するために実施された。併用薬のin vivo効果を異種移植モデルで試験した。

METHODS: We performed gene expression profiling of malignant T-cell lines exposed to CHOEP; flow cytometry was employed to study the effects of drug combinations on cell viability, cell cycle distribution, apoptosis and mitochondrial membrane depolarisation. Western blot analyses were performed to study cell signalling downstream of the T-cell receptor and apoptosis. The in vivo effect of the drug combination was tested in xenograft models.

結果:

我々は、化学療法により T 細胞受容体経路に属するチロシンキナーゼが変調されることに注目し、チロシンキナーゼ阻害剤ダサチニブと CHOEP を併用する根拠を示しました。ダサチニブはCHOEP活性を改善し、in vitroでは生存率を低下させる。さらに、併用治療は、in vivoの異種移植マウスモデルにおいて、腫瘍の増殖を抑制する結果をもたらしました。

RESULTS: We highlighted a modulation of tyrosine kinases belonging to the T-cell receptor pathway upon chemotherapy that provided the rationale for combining the tyrosine kinase inhibitor dasatinib with CHOEP. Dasatinib improves CHOEP activity and reduces viability in vitro. Furthermore, combination treatment results in tumour growth inhibition in in vivo xenograft mouse models.

結論:

我々のデータは、T 細胞リンパ腫患者を対象としたダサチニブ-CHOEP 併用療法の臨床試験の根拠を示しています。

CONCLUSIONS: Our data provide the rationale for clinical testing of the dasatinib-CHOEP combination in patients with T-cell lymphoma.