アンドロスト-17β-アミド構造関連化合物を用いたアンドロゲン受容体拮抗薬の設計・合成・生物学的評価

Design, synthesis, and biological evaluation of novel androst-17β-amide structurally related compounds as dual 5α-reductase inhibitors and androgen receptor antagonists.

• Kejing Lao
• Guoliang Xun
• Xingchun Gou
• Hua Xiang

抄録

前立腺がん（PCa）は、男性の死亡原因の第2位です。アンドロゲン受容体とは別に、5αリダクターゼも潜在的な標的として認識されています。本研究では、アンドロゲン受容体と5αリダクターゼの両方を標的とした一連のアンドロスト-17β-アミド化合物を設計し、合成しました。AR+細胞株22RV1とAR細胞株PC-3を用いて、それらの抗増殖活性を評価した。その結果、合成した化合物のほとんどがテストステロン刺激細胞の増殖を良好な選択性と安全性で阻害することが示された。その中で、アンドロスト[3,2-c]ピラゾール誘導体は、フルタミドに匹敵する最も優れた阻害活性を示した。また、合成された化合物のほとんどは、ICが1μM以下で良好な5αリダクターゼ阻害活性を示した。また、-ARのドッキング結果から、ARは立体障害によりH12の転写が阻害されているため、結合空洞を拡大して拮抗構造を維持することを余儀なくされていることが示唆された。以上のことから、本化合物は5αリダクターゼ阻害剤とAR拮抗剤の二重作用を持つ可能性があり、PCa治療に重要な役割を果たす可能性があると考えられる。

Prostate cancer (PCa) is the second leading cause of death in men. Apart from androgen receptor, 5α-reductase has also been recognized as a potential target. In this study, a series of androst-17β-amide compounds have been designed and synthesized targeting both AR and 5α-reductase. Their anti-proliferation activities were evaluated in AR + cell line 22RV1 and AR - cell line PC-3. The results indicated that most of the synthesized compounds inhibited the testosterone-stimulated cell proliferation with good selectivity and safety. Among all the compounds, androst[3,2-c]pyrazole derivatives displayed the best inhibition activity comparable with flutamide. Moreover, most of the synthesized compounds displayed good 5α-reductase inhibitory activities with IC lower than 1 μM. The docking result of -AR indicated that AR was forced to expands its binding cavity and maintain an antagonistic conformation since the steric hindrance of impeded H12 transposition. Overall, compound can be identified as a potential dual 5α-reductase inhibitor and AR antagonist, which might be of therapeutic importance for PCa treatment.