シクロスポリンAはFAK-Src経路を介してHO誘導酸化傷害からトロフォブラストを保護します

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Biochem. Biophys. Res. Commun..2019 10;518(3):423-429. S0006-291X(19)31486-X. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.07.118.Epub 2019-08-21.

シクロスポリンAはFAK-Src経路を介してHO誘導酸化傷害からトロフォブラストを保護します

Cyclosporin A protects trophoblasts from HO-induced oxidative injury via FAK-Src pathway.

ChuanLing Tang
JiaPing Pan
Hui Li
Bin He
Ling Hong
XiaoMing Teng
DaJin Li

PMID: 31445706 DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.07.118.

抄録

酸化ストレスは上皮細胞の機能障害と関連している。これまでの研究では、シクロスポリンA（CsA）が正常なヒト上皮細胞の活性を促進することが明らかになっている。我々はさらに、CsA の酸化ストレスに対する役割とそのメカニズムを調べた。JEG-3細胞をHOとCsAと共培養した。細胞の生存率と形態をMTTアッセイと倒立顕微鏡で測定した。活性酸素種（ROS）は蛍光顕微鏡で分析した。細胞のミトコンドリア膜電位（MMP）はフローサイトメトリー分析により決定した。マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）産生、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）およびカタラーゼ（ＣＡＴ）活性を比色アッセイを用いて調べた。FAKとSrcキナーゼ蛋白質の発現とリン酸化をウエスタンブロット法で調べた。CsAはJEG-3細胞の生存率を増加させ、HO処理によって誘発された形態的損傷を減少させた。CsAは活性酸素とMDA産生を減少させ、SODとCAT活性を増加させ、HO処理したJEG-3細胞のMMPを回復させた。CsA投与はHOによるFAKとSrcリン酸化の減少を抑制した。FAKやSrcの活性化を阻害することで、HO誘発酸化傷害におけるJEG-3細胞に対するCsAの保護効果が減少した。CsAはHO誘導酸化傷害からJEG-3細胞を保護しており、FAK/Srcシグナル伝達経路はこの過程で重要な役割を果たしている。

Oxidative stress is associated with functional disorder of trophoblast cells. Our previous studies have demonstrated that cyclosporin A (CsA) promotes the activity of normal human trophoblast cells. We further investigated the role and mechanism of CsA on oxidative stress in trophoblast cells. JEG-3 cells were co-cultured with HO and CsA. Cell viability and morphology were measured by MTT assay and inverted microscope. Reactive oxygen species (ROS) was analyzed by fluorescence microscopy. Cell mitochondrial membrane potential (MMP) was determined by flow cytometric analysis. Malondialdehyde (MDA) production, superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT) activities were examined using colorimetric assays. The expression and phosphorylation of FAK and Src kinase proteins were examined by western blotting. CsA increased JEG-3 cell viability and reduced the morphologic injury induced by HO treatment. CsA decreased ROS and MDA production, increased SOD and CAT activities, and restored the MMP of HO treated JEG-3 cells. CsA administration suppressed HO-induced reduction of FAK and Src phosphorylation. Blocking the activation of FAK or Src attenuated the protective effect of CsA on JEG-3 cells in HO-induced oxidative injury. CsA protects JEG-3 cells from HO-induced oxidative injury, and the FAK/Src signaling pathway plays an important role in this process.