シタグリプチンはヒトβ細胞の免疫関連経路を好ましく修飾する

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Pharmacol. Res..2019 10;148:104405. S1043-6618(19)31333-7. doi: 10.1016/j.phrs.2019.104405.Epub 2019-08-20.

シタグリプチンはヒトβ細胞の免疫関連経路を好ましく修飾する

Sitagliptin favorably modulates immune-relevant pathways in human beta cells.

Amir Mohammad Malvandi
Cristian Loretelli
Moufida Ben Nasr
Gian Vincenzo Zuccotti
Paolo Fiorina

PMID: 31442575 DOI: 10.1016/j.phrs.2019.104405.

抄録

2型糖尿病（T2D）は、高血糖と慢性的な合併症を特徴とする疾患である。抗糖尿病薬と生活習慣の介入がT2Dに対する現在のゴールドスタンダード治療であるが、現在の治療法は長期的な糖尿病合併症を遅らせることしかできず、さらにβ細胞障害を伴う可能性がある。β細胞障害のメカニズムはよく研究されているが、抗糖尿病薬と関連した免疫学的・炎症学的イベントについてはほとんど知られていない。ここでは、3種類の抗糖尿病薬（メトホルミン、シタグリプチン、リラグルチド）がヒトβ細胞株の免疫関連経路に及ぼす影響を研究した。前述の抗糖尿病薬を投与した後、異なる時点での補機分子発現、サイトカイン分泌、遺伝子発現プロファイルを評価した。その結果、これら3つの抗糖尿病薬、特にシタグリプチンはHLAクラスIおよびIIの発現をダウンレギュレートし、免疫調節分子PD-L1およびCTLA4をアップレギュレートすることが示された。メトホルミンとリラグルチドは、TNFa、IL-6、GM-CSFの放出を有意に増加させることが示されたが、シタグリプチンはプロ炎症性サイトカイン産生に対する影響は小さかった。遺伝子発現解析により、前述の観察結果を確認したほか、NOS2、SIRT1、SITR3、POLRMT、MRPL43、NFkBの抗糖尿病薬によるアップレギュレーションが確認されました。我々は、シタグリプチンがヒトβ細胞株において有益な免疫関連経路を最も効果的に調節していると結論付けた。

Type 2 diabetes (T2D) is a condition characterized by hyperglycemia and chronic complications. Antidiabetic drugs and lifestyle interventions are the current gold standard therapy for T2D; current therapies, however, can only delay long-term diabetic complications and can additionally be associated with beta cell failure. While the mechanism of beta cell failure is well-studied, little is known about the immunological and inflammatory events associated with antidiabetic agents. Here we studied the effects of three antidiabetic drugs (Metformin, Sitagliptin, and Liraglutide) on immune-relevant pathways in a human beta cell line. Costimulatory molecule expression, cytokine secretion, and gene expression profiles were evaluated at different time points following challenge with the aforementioned antidiabetic agents. Our results showed that these three antidiabetic agents, particularly Sitagliptin, downregulate HLA Class I and II expression and upregulate the immune-regulatory molecules PD-L1 and CTLA4. Metformin and Liraglutide were shown to elicit significantly greater release of TNFa, IL-6, and GM-CSF, while Sitagliptin had a lesser effect on pro-inflammatory cytokine production. Gene expression analysis confirmed the aforementioned observations and also demonstrated upregulation of NOS2, SIRT1, SITR3, POLRMT, MRPL43 and NFkB with antidiabetic agents. We conclude that Sitagliptin most effectively modulates beneficial immune-relevant pathways in a human beta cell line.