大麻製品と従来の医薬品との薬物動態相互作用の可能性

The Potential for Pharmacokinetic Interactions Between Cannabis Products and Conventional Medications.

• Yuli Qian
• Bill J Gurley
• John S Markowitz

抄録

目的:

大麻使用の増加と最近の医薬品承認は、大麻製品と従来の医薬品との薬物相互作用を回避するための新たな課題を提起している。このレビューでは、大麻の同時使用によって影響を受ける薬物代謝酵素および薬物輸送体を特定し、逆に、1つ以上のカンナビノイドへの曝露を変化させる可能性のある共同処方薬を特定することを目的としている。

PURPOSE: Increased cannabis use and recent drug approvals pose new challenges for avoiding drug interactions between cannabis products and conventional medications. This review aims to identify drug-metabolizing enzymes and drug transporters that are affected by concurrent cannabis use and, conversely, those co-prescribed medications that may alter the exposure to one or more cannabinoids.

方法:

Google Scholar検索エンジンとMEDLINE（PubMed）データベースを活用して、2019年3月までシステマティックな文献検索を行った。大麻薬物相互作用の可能性に関するin vitroまたは臨床研究を記述したすべての論文をレビューのために検索した。興味のある追加の論文は、出版された書誌の相互参照により取得した。

METHODS: A systematic literature search was conducted utilizing the Google Scholar search engine and MEDLINE (PubMed) database through March 2019. All articles describing in vitro or clinical studies of cannabis drug interaction potential were retrieved for review. Additional articles of interest were obtained through cross-referencing of published bibliographies.

検索結果:

インビトロでの阻害パラメータを生理学的に達成可能なカンナビノイド濃度と比較した結果、CYP2C9、CYP1A1/2、およびCYP1B1は、3つの主要カンナビノイドΔテトラヒドロカンナビノール（THC）、カンナビジオール（CBD）、およびカンナビノール（CBN）のすべてによって阻害される可能性が高いと結論づけられた。CYP2D6、CYP2C19、CYP2B6、およびCYP2J2のアイソフォームは、THCおよびCBDによって阻害される。テトラヒドロカンナビノールはCYP2C9を活性化し、CYP1A1を誘導する。非CYP薬物代謝酵素については、UGT1A9はCBDおよびCBNによって阻害されるが、UGT2B7はCBDによって阻害されるが、CBNによって活性化される。カルボキシルエステラーゼ1（CES1）は、THCとCBDによって阻害される可能性がある。臨床研究では、CBDによるCYP2C19の阻害、様々な大麻製品によるCYP2C9の阻害、および大麻喫煙によるCYP1A2の誘導が示唆されている。CBDによるUGTおよびCES1の阻害の証拠はいくつかの研究で示されているが、現時点ではデータは限られている。カンナビノイドの薬物輸送体への影響を示唆する臨床研究は確認されておらず、in vitroでの結果から臨床的な相互作用は考えにくいことが示唆されています。

FINDINGS: After comparing the in vitro inhibition parameters to physiologically achievable cannabinoid concentrations, it was concluded that CYP2C9, CYP1A1/2, and CYP1B1 are likely to be inhibited by all 3 major cannabinoids Δ-tetrahydrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD), and cannabinol (CBN). The isoforms CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, and CYP2J2 are inhibited by THC and CBD. CYP3A4/5/7 is potentially inhibited by CBD. Δ-Tetrahydrocannabinol also activates CYP2C9 and induces CYP1A1. For non-CYP drug-metabolizing enzymes, UGT1A9 is inhibited by CBD and CBN, whereas UGT2B7 is inhibited by CBD but activated by CBN. Carboxylesterase 1 (CES1) is potentially inhibited by THC and CBD. Clinical studies suggest inhibition of CYP2C19 by CBD, inhibition of CYP2C9 by various cannabis products, and induction of CYP1A2 through cannabis smoking. Evidence of CBD inhibition of UGTs and CES1 has been shown in some studies, but the data are limited at present. We did not identify any clinical studies suggesting an influence of cannabinoids on drug transporters, and in vitro results suggest that a clinical interaction is unlikely.

結論:

CYP2C19、CYP2C9及びCYP1A2の顕著な基質である薬剤は、大麻又はその構成成分の1種以上を併用することにより、特に体内動態が変化する危険性がある。また、共同投与された薬剤がUGTやCES1で代謝される場合にも注意が必要であるが、これについては情報が限られており、さらなる調査が必要である。逆に、CYP3A4の強い阻害または誘導効果を持つ従来の薬剤は、CBDの処分に影響を与えることが期待されています。

CONCLUSIONS: Medications that are prominent substrates for CYP2C19, CYP2C9, and CYP1A2 may be particularly at risk of altered disposition by concomitant use of cannabis or 1 or more of its constituents. Caution should also be given when coadministered drugs are metabolized by UGT or CES1, on which subject the information remains limited and further investigation is warranted. Conversely, conventional drugs with strong inhibitory or inductive effects on CYP3A4 are expected to affect CBD disposition.