Dis3リボヌクレアーゼによるプロテオスタシスの転写後ネガティブフィードバック制御とポリＱ拡張ハンチンスチンによるその破壊

Post-transcriptional negative feedback regulation of proteostasis through the Dis3 ribonuclease and its disruption by polyQ-expanded Huntingtin.

• Ka-Yiu Edwin Kong
• Ting-Ngai Felix Hung
• Pui-Hei Marcus Man
• Tin-Ning Wong
• Tao Cheng
• Dong-Yan Jin

抄録

プロテオスタシスがヒートショックなどのストレスによって破壊されると、熱ストレス応答が刺激され、転写活性化による分子シャペロンのアップレギュレーションと、プロテオスタシスを回復するためのmRNAの安定化が起こります。シャペロンの転写活性化のメカニズムは明らかにされているが、シャペロンのmRNAがどのように安定化されるのかはほとんど知られていない。我々は、一見無関係に見えるRNA分解とタンパク質品質管理（PQC）システムの間の結合を調べることから始めて、RNA分解に必要なRNAエクソソームの触媒サブユニットであるDis3リボヌクレアーゼが、ストレスを受けていない細胞において、Hsp70補因子Sis1、Ydj1、Fes1、その他のシャペロンやPQC因子をコードするmRNAを分解することによってPQC活性を抑制し、それによってタンパク質の発現を制限することを示している。Dis3は、Sis1およびHsp70s Ssa1/2との結合によって安定化される。熱ストレス下では、Sis1 と Ssa1/2 の利用可能性の損失は、Dis3 のユビキチン化と分解を誘発し、もともと Dis3 によって標的とされていたこれらのシャペロン mRNA の安定化につながる。さらに、ポリQ 拡張ハンチンが熱ストレス下での Dis3 の分解を遅らせ、その結果、シャペロン mRNA の安定化を阻害することを明らかにした。この結果は、転写後の負のフィードバックループがタンパク質の安定性を維持していることを明らかにしただけでなく、ハンチントン病における熱ストレス応答の低下に寄与するメカニズムを明らかにした。

When proteostasis is disrupted by stresses such as heat shock, the heat stress response will be stimulated, leading to up-regulation of molecular chaperones by transcriptional activation and mRNA stabilization for restoring proteostasis. Although the mechanisms for their transcriptional activation have been clearly defined, how chaperone mRNAs are stabilized remains largely unknown. Starting by exploring the coupling between the apparently unrelated RNA degradation and protein quality control (PQC) systems, we show that the Dis3 ribonuclease, catalytic subunit of the RNA exosome required for RNA degradation, suppresses PQC activity in unstressed cells by degrading mRNAs encoding the Hsp70 cofactors Sis1, Ydj1 and Fes1, as well as some other chaperones or PQC factors, thereby limiting their protein expression. Dis3 is stabilized through its binding to Sis1 and the Hsp70s Ssa1/2. Upon heat stress, loss of Sis1 and Ssa1/2 availability triggers Dis3 ubiquitination and degradation, leading to stabilization of those chaperone mRNAs originally targeted by Dis3. We further demonstrate that polyQ-expanded huntingtin delays Dis3 degradation during heat stress and thus hinders chaperone mRNA stabilization. Our findings not only reveal a post-transcriptional negative feedback loop for maintaining proteostasis, but also uncover a mechanism that contributes to the impaired heat stress response in Huntington's disease.

© The Author(s) 2019. Published by Oxford University Press on behalf of Nucleic Acids Research.