カルシニューリンはGαq結合型デザイナー受容体を刺激した後の遺伝子転写を制御する

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Exp. Cell Res..2019 10;383(2):111553. S0014-4827(19)30405-7. doi: 10.1016/j.yexcr.2019.111553.Epub 2019-08-12.

カルシニューリンはGαq結合型デザイナー受容体を刺激した後の遺伝子転写を制御する

Calcineurin controls gene transcription following stimulation of a Gαq-coupled designer receptor.

Daniel S Langfermann
Tobias Schmidt
Oliver G Rössler
Gerald Thiel

PMID: 31415762 DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111553.

抄録

Gaq共役型受容体を刺激すると、細胞内Caの上昇を介して遺伝子の転写が活性化されます。さらに、Gαq に特異的に結合し、薬理学的化合物クロザピン-N-オキシドによって活性化されるデザイナー受容体 hM3Dq を発現させた。hM3Dqの刺激またはΔCnAの発現は、活性化T細胞のカルシニューリン基質核内因子（NFAT）によって制御されるレポーター遺伝子の転写を誘導し、カルシニューリンがNFAT制御遺伝子の転写を増加させたことを示唆しています。一方、ΔCnAの発現は、転写因子c-FosとEgr-1の生合成を抑制し、c-FosとEgr-1のプロモーター活性を低下させた。c-FosとEgr-1のプロモーターを解剖したところ、カルシニューリンは血清応答エレメントを介した転写を阻害することが明らかになった。特に、ΔCnAの発現は、hM3Dq受容体の刺激に続く三元複合体因子Elk-1の転写活性を低下させた。さらに、ΔCnAは転写因子CREBの転写活性を低下させ、その結果、cAMP応答要素によって媒介される転写を減衰させた。このように、カルシニューリンは遺伝子転写の正負のモジュレーターとして機能していることを示している。

Stimulation of Gaq-coupled receptors triggers the activation of gene transcription via a rise of intracellular Ca. To investigate the role of the Ca/calmodulin-dependent phosphatase calcineurin in regulating transcription following Gαq-coupled receptor stimulation, we used a gain-of-function approach and expressed ΔCnA, a constitutively active mutant of calcineurin A. Furthermore, we expressed hM3Dq, a designer receptor that is specifically coupled to Gαq and can be activated by the pharmacological compound clozapine-N-oxide. Stimulation of hM3Dq or expression of ΔCnA induced transcription of a reporter gene controlled by the calcineurin substrate nuclear factor of activated T cells (NFAT), suggesting that calcineurin increased NFAT-regulated gene transcription. In contrast, expression of ΔCnA attenuated hM3Dq-induced biosynthesis of the transcription factors c-Fos and Egr-1 and reduced both c-Fos and Egr-1 promoter activities. A dissection of the c-Fos and Egr-1 promoters revealed that calcineurin inhibited serum response element-mediated transcription. In particular, the expression of ΔCnA reduced the transcriptional activity of the ternary complex factor Elk-1 following stimulation of hM3Dq receptors. Furthermore, ΔCnA reduced the transcriptional activity of the transcription factor CREB and thus attenuated transcription mediated by the cAMP response element. In summary, we show that calcineurin functions as a positive and negative modulator of gene transcription.