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Hsa-miR-139-5pは、HNRNPF媒介の代替スプライシングに関与する甲状腺癌の予後マーカーである
Hsa-miR-139-5p is a prognostic thyroid cancer marker involved in HNRNPF-mediated alternative splicing.
PMID: 31403184 DOI: 10.1002/ijc.32622.
抄録
疾患の進行を予測し、個別化された患者管理を促進するためには、進行性甲状腺癌に関連するバイオマーカーと機能ネットワークを同定することが重要である。我々は、進行性疾患患者に富む46例の甲状腺腫瘍を対象にmiRNomeシークエンシングを行い、追跡期間中央値は96ヵ月であった。miRNomeプロファイルは、間質細胞浸潤や腫瘍ドライバー変異などの腫瘍特異的な病理組織学的および分子的特徴と相関していた。差動発現解析により、無病患者と比較して、再発・転移患者の原発がんにおいて一貫したhsa-miR-139-5pのダウンネクストが認められ、局所転移のペアで持続し、公開されている甲状腺がんシリーズで検証された。hsa-miR-139-5pの外因性発現は、未分化甲状腺癌細胞の遊走と増殖を有意に減少させた。プロテオミクス解析の結果、RICTOR、SMAD2/3、HNRNPFがhsa-miR-139-5pの標的として同定された。HNRNPF mRNAの豊富さは、暗号的エクソンの排除/排除に関与する代替スプライシング因子をコードしており、ヒト腫瘍におけるhsa-miR-139-5pの発現とは逆相関していた。RNAシーケンス解析の結果、我々の細胞系ではHNRNPFの抑制に伴い174のスプライシングイベントが異なる形で制御されており、RTK/RAS/MAPKやPI3K/AKT/MTORなどのシグナル伝達カスケードに関与する遺伝子に影響を与えていることが明らかになった。これらの結果は、HSA-miR-139-5p/HNRNPF軸が、主要な甲状腺癌シグナル伝達経路や腫瘍の悪性度の調節に関連する新規な制御機構であることを示唆している。
It is critical to identify biomarkers and functional networks associated with aggressive thyroid cancer to anticipate disease progression and facilitate personalized patient management. We performed miRNome sequencing of 46 thyroid tumors enriched with advanced disease patients with a median follow-up of 96 months. MiRNome profiles correlated with tumor-specific histopathological and molecular features, such as stromal cell infiltration and tumor driver mutation. Differential expression analysis revealed a consistent hsa-miR-139-5p downexpression in primary carcinomas from patients with recurrent/metastatic disease compared to disease-free patients, sustained in paired local metastases and validated in publicly available thyroid cancer series. Exogenous expression of hsa-miR-139-5p significantly reduced migration and proliferation of anaplastic thyroid cancer cells. Proteomic analysis indicated RICTOR, SMAD2/3 and HNRNPF as putative hsa-miR-139-5p targets in our cell system. Abundance of HNRNPF mRNA, encoding an alternative splicing factor involved in cryptic exon inclusion/exclusion, inversely correlated with hsa-miR-139-5p expression in human tumors. RNA sequencing analysis revealed 174 splicing events differentially regulated upon HNRNPF repression in our cell system, affecting genes involved in RTK/RAS/MAPK and PI3K/AKT/MTOR signaling cascades among others. These results point at the hsa-miR-139-5p/HNRNPF axis as a novel regulatory mechanism associated with the modulation of major thyroid cancer signaling pathways and tumor virulence.
© 2019 UICC.