筋緊張性ジストロフィー1型 OPTIMISTICコホートにおける疾患重症度の遺伝的決定因子

Genetic determinants of disease severity in the myotonic dystrophy type 1 OPTIMISTIC cohort.

• Sarah A Cumming
• Cecilia Jimenez-Moreno
• Kees Okkersen
• Stephan Wenninger
• Ferroudja Daidj
• Fiona Hogarth
• Roberta Littleford
• Gráinne Gorman
• Guillaume Bassez
• Benedikt Schoser
• Hanns Lochmüller
• Baziel G M van Engelen
• Darren G Monckton

抄録

目的:

1型筋緊張性ジストロフィー（DM1）の成人救急患者250人を対象に、Observational Prolonged Trial in Myotonic Dystrophy Type 1 to Improve Quality of Life-Standards, a Target Identification Collaboration（OPTIMISTIC）臨床試験に募集した症状の多様性に対する遺伝子座の遺伝的変異の役割を評価することを目的とした。

OBJECTIVE: To evaluate the role of genetic variation at the locus on symptomatic diversity in 250 adult, ambulant patients with myotonic dystrophy type 1 (DM1) recruited to the Observational Prolonged Trial in Myotonic Dystrophy Type 1 to Improve Quality of Life-Standards, a Target Identification Collaboration (OPTIMISTIC) clinical trial.

方法:

サンプリングバイアス時の年齢を補正し、前駆対立遺伝子CTGリピート長と体細胞変異動態を推定するためにスモールプールPCRを使用し、AciIダイジェストとリピートプライミングPCRを使用して、バリアントリピートの存在を検定した。

METHODS: We used small pool PCR to correct age at sampling biases and estimate the progenitor allele CTG repeat length and somatic mutational dynamics, and AciI digests and repeat primed PCR to test for the presence of variant repeats.

結果:

我々は、疾患の重症度は前駆対立遺伝子の長さによって駆動され、年齢、場合によっては性別によってさらに変化し、CTGリピートが杣でより急速に拡大する患者では、予測よりも早く症状が発現することを確認した。我々は、疾患の重症度を軽減する上でのバリアントリピートの重要な役割を明らかにし、発症年齢を約13.2年遅らせる役割を定量化した（95％信頼区間5.7-20.7、両側検定＝-3.7、＝0.0019）。

RESULTS: We confirmed disease severity is driven by progenitor allele length, is further modified by age, and, in some cases, sex, and that patients in whom the CTG repeat expands more rapidly in the soma develop symptoms earlier than predicted. We revealed a key role for variant repeats in reducing disease severity and quantified their role in delaying age at onset by approximately 13.2 years (95% confidence interval 5.7-20.7, 2-tailed test = -3.7, = 0.0019).

結論:

前駆対立遺伝子の長さとバリアントリピートの存在を定義するためのCTGリピートの慎重な特徴付けは、試験コホートにおける臨床変動性を理解する上で有用性を高め、疾患特異的な転帰指標を定義するための遺伝的経路を提供し、DM1試験における治療反応と層別化の基礎を提供するものである。

CONCLUSIONS: Careful characterization of the CTG repeat to define progenitor allele length and presence of variant repeats has increased utility in understanding clinical variability in a trial cohort and provides a genetic route for defining disease-specific outcome measures, and the basis of treatment response and stratification in DM1 trials.

Copyright © 2019 The Author(s). Published by Wolters Kluwer Health, Inc. on behalf of the American Academy of Neurology.