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タクロリムスは、ナトリウム-カリウム-2塩化物コトランスポーターとナトリウム-塩化物コトランスポーターの活性化を介して、4型バルター症候群モデルマウスの表現型を改善する
Tacrolimus ameliorates the phenotypes of type 4 Bartter syndrome model mice through activation of sodium-potassium-2 chloride cotransporter and sodium-chloride cotransporter.
PMID: 31362893 DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.07.086.
抄録
4型バルター症候群(BS)は、BSNDによってコード化されるバルチンの遺伝子変異によって引き起こされます。バレッティンはClC-K塩化物(Cl)チャネルのβサブユニットとして機能し、遠位ネフロンで広く発現しています。4型BSは、塩の再吸収が著しく損なわれていることを特徴とし、これは多飲多尿、低カリウム血症、および代謝性アルカローシスを引き起こす可能性があります。カルシニューリン阻害薬は、ナトリウム(Na)-カリウム(K)-2Clコトランスポーター(NKCC2)およびNa-Clコトランスポーター(NCC)のリン酸化を促進することにより、腎塩分貯留および高カリウム血症を誘発することが報告されています。また、カルシニューリン阻害剤であるタクロリムスは、リン酸化されたNCCのレベルを上昇させることが以前に報告されています。本研究では,多飲多尿,低カリウム血症,代謝性アルカローシスを呈する4型本態性BSのマウスモデルであるバルチン低型(Bsnd)マウスにタクロリムスを投与した。タクロリムス投与により血清K値が上昇し,尿中K排泄が抑制された。さらに,Bsndマウスでは,タクロリムス投与後,リン酸化されたNCCおよびNKCC2のレベルが上昇した.以上のことから,タクロリムスはBsndマウスの臨床表現型を部分的に改善し,カルシニューリン阻害薬は4型本症の治療に有効である可能性が示唆された.
Type 4 Bartter syndrome (BS) is caused by genetic mutations in barttin, which is coded for by BSND. Barttin serves as the β-subunit of the ClC-K chloride (Cl) channel, which is widely expressed in distal nephrons. Type 4 BS is characterized by severely impaired reabsorption of salt, which may cause polyuria, hypokalemia, and metabolic alkalosis. Calcineurin inhibitors reportedly induce renal salt retention and hyperkalemia by enhancing the phosphorylation of the sodium (Na)-potassium (K)-2Cl cotransporter (NKCC2) and Na-Cl cotransporter (NCC). In addition, we have previously reported that tacrolimus, a calcineurin inhibitor, increases the levels of phosphorylated NCC. In this study, we administered tacrolimus to barttin hypomorphic (Bsnd) mice, a murine model of type 4 BS that exhibits polyuria, hypokalemia, and metabolic alkalosis. Administration of tacrolimus increased the serum K level and suppressed urinary K excretion. Furthermore, after treatment with tacrolimus, Bsnd mice increased levels of phosphorylated NCC and NKCC2. We conclude that tacrolimus partially improves clinical phenotypes of Bsnd mice, and that calcineurin inhibitors might be effective for treating type 4 BS.
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