DIS3L2はhnRNP U介在性代替スプライシングを介して肝細胞癌の進行を促進する

DIS3L2 Promotes Progression of Hepatocellular Carcinoma via hnRNP U-Mediated Alternative Splicing.

• Songge Xing
• Zhaoyong Li
• Wenhao Ma
• Xiaoping He
• Shengqi Shen
• Haoran Wei
• Shi-Ting Li
• Ying Shu
• Linchong Sun
• Xiuying Zhong
• Yuhao Huangfu
• Lanhong Su
• Junru Feng
• Xiaozhang Zhang
• Ping Gao
• Wei-Dong Jia
• Huafeng Zhang

抄録

DIS3-like 3'-5' exoribonuclease 2（DIS3L2）は、異常なRNAを分解するが、腫瘍形成におけるその機能はほとんど解明されていない。ここでは、異常なDIS3L2の発現は、異種核リボ核タンパク質（hnRNP）Uを介した代替スプライシングを介して、ヒト肝細胞癌（HCC）の進行を促進した。DIS3L2は、そのコールドショックドメインを介してhnRNP Uと直接相互作用し、プレRac1のスプライシング中にエクソン3bの取り込みを促進し、エクソヌクレアーゼ活性とは無関係に、発がん性スプライシングバリアントであるRac1bを生み出しました。DIS3L2は、hnRNP UをプレRac1にリクルートすることで、オルタナティブスプライシングを制御していました。Rac1bは、肝癌の発生を促進するために重要であり、また、肝癌の進行や患者の生存にも重要であった。 重要なことは、DIS3L2とRac1bの発現は、肝癌の進行や患者の生存と高い相関があったことである。以上のことから、我々の知見は、DIS3L2がhnRNP Uを介した改変スプライシングを調節するという、これまで認識されていなかったメカニズムを介して肝がんの進行を促進するという、DIS3L2の発がん性の役割を明らかにしたものである。重要性：これらの知見は、肝細胞がん発がんにおける3'-5'エキソリボヌクレアーゼDIS3L2の役割とメカニズムを確立した。

DIS3-like 3'-5' exoribonuclease 2 (DIS3L2) degrades aberrant RNAs, however, its function in tumorigenesis remains largely unexplored. Here, aberrant DIS3L2 expression promoted human hepatocellular carcinoma (HCC) progression via heterogeneous nuclear ribonucleoproteins (hnRNP) U-mediated alternative splicing. DIS3L2 directly interacted with hnRNP U through its cold-shock domains and promoted inclusion of exon 3b during splicing of pre-Rac1 independent of its exonuclease activity, yielding an oncogenic splicing variant, Rac1b, which is known to stimulate cellular transformation and tumorigenesis. DIS3L2 regulated alternative splicing by recruiting hnRNP U to pre-Rac1. Rac1b was critical for DIS3L2 promotion of liver cancer development both and . Importantly, DIS3L2 and Rac1b expression highly correlated with HCC progression and patient survival. Taken together, our findings uncover an oncogenic role of DIS3L2, in which it promotes liver cancer progression through a previously unappreciated mechanism of regulating hnRNP U-mediated alterative splicing. SIGNIFICANCE: These findings establish the role and mechanism of the 3'-5' exoribonuclease DIS3L2 in hepatocellular carcinoma carcinogenesis.

©2019 American Association for Cancer Research.