日本語AIでPubMedを検索
シナチグアトとインスリンの併用は、2型糖尿病ラットにおけるインプラントのオッセオインテグレーションに良好な効果をもたらした
Cinaciguat in combination with insulin induces a favorable effect on implant osseointegration in type 2 diabetic rats.
PMID: 31319371 DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109216.
抄録
インプラントのオッセオインテグレーションプロセスが著しく障害されている2型糖尿病（T2DM）では、インプラントの失敗率が高く、現在のインスリン治療では不十分であることから、新たな骨シナジー効果のある薬剤が求められています。シナチグアトは新規の可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）活性化剤であり、グルコース代謝、炎症制御、骨再生に重要な役割を果たしている。我々は、シナシグアトとインスリンを併用することで、糖尿病におけるインプラントのオッセオインテグレーション不良を逆転させることができるのではないかと仮説を立てた。この仮説を検証するために、ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットを大腿骨にインプラントを埋入し、コントロール、T2DM、シナシグアト処理T2DM（7μg/kg）、インスリン処理T2DM（12IU/kg）、シナシグアト＋インスリン併用T2DM（それぞれ7μg/kg、12IU/kg）の5つのグループに分け、受けた治療法の違いに応じて投与した。ラットの体重とグルコース値を一定時間ごとに評価し、安楽死前に環状グアノシン一リン酸（cGMP）の血漿中濃度を測定した。治療後3ヶ月後に大腿骨を分離し、引き抜き試験、環境走査型電子顕微鏡観察、顕微鏡コンピュータ断層撮影評価、各種組織学的解析を行った。その結果、糖尿病ラットは血糖値が最も高く、cGMP含有量が最も低いことが明らかになり、最悪の構造的損傷とオッセオインテグレーションをもたらした。その結果、糖尿病ラットは血糖値が最も高く、cGMP含量が最も低いことが明らかになり、その結果、構造的なダメージが最も大きく、オッセオインテグレーションが最も少ないことが明らかになりました。一方、単剤治療（インスリンやシナチグアト）でも修復効果は認められたが、その効果は低かった。これらの結果から、シナシグアトにより活性化されたcGMP/PKG IIシグナル伝達経路が、T2DM条件下でのインプラント固定の改善に有利な効果をもたらしていることが明らかになった。
The osseointegration process of implant is seriously impaired in type 2 diabetes mellitus (T2DM) that causes high failure rate, and insufficiency exists in current insulin therapy, creating a demand for new bone-synergistic agent. Cinaciguat, a novel type of soluble guanylate cyclase (sGC) activator, plays a vital role in glucose metabolism, inflammation control and bone regeneration. We hypothesized that the combined application of cinaciguat and insulin could reverse poor implant osseointegration in diabetes. To test this hypothesis, streptozotocin-induced diabetic rats were placed implants in the femur, and divided into five groups: control, T2DM, cinaciguat-treated T2DM (7 μg/kg), insulin-treated T2DM (12 IU/kg), cinaciguat plus insulin combination-treated T2DM (7 μg/kg and 12 IU/kg respectively), according to different treatment received. The weight and glucose levels of rats were evaluated at fixed times, and plasma level of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) was determined before euthanasia. Three months after therapy, the femurs were isolated for pull-out test, environmental scanning electron microscope observation, microscopic computerized tomography evaluation and various histology analysis. Results revealed that diabetic rats showed the highest blood glucose level and lowest cGMP content, which led to the worst structural damage and least osseointegration. Combined treatment could attenuate the diabetes induced hyperglycemia to be normal, restore the cGMP content, protein kinase G II (PKG II) expression, phosphodiesterase-5 (PDE5) activity and ameliorate the mechanical strength, the impaired bone microarchitecture and osseointegration to the highest level. Meanwhile, monotreatment (insulin or cinaciguat) also showed restorative effect, but less. Our findings demonstrated that the cGMP/PKG II signaling pathway activated by cinaciguat mediated the favorable effects of the combined application on improving implant fixation under T2DM condition.
Copyright © 2019 The Authors. Published by Elsevier Masson SAS.. All rights reserved.