ベルガモットンは、ラットにおけるP糖タンパク質媒介の流出に影響を与えることなく、CYP3A媒介の腸内第一通過代謝を評価するために使用することができます

Bergamottin can be used to assess CYP3A-mediated intestinal first-pass metabolism without affecting P-glycoprotein-mediated efflux in rats.

• Kei Suzuki
• Kazuhiro Taniyama
• Takao Aoyama
• Yoshiaki Watanabe

抄録

1.メカニズムに基づくCYP3A阻害剤としての特徴を活かして、ベルガモットンがラットのCYP3Aを介した腸内代謝の評価に有用であるかどうかを検討した。CYP3A及びP-糖タンパク質（P-gp）のプローブ基質であるブスピロン及びフェキソフェナジンを、ベルガモット（2.5mg/kg）をラットに経口投与するか、ベルガモット前処理後2時間後に経口投与した。ベルガモットチン前処理の肝CYP3A特異的効果をブスピロンの静脈内投与で検討した。CYP3Aに対するベルガモットンの効果は、ポータルアンバウンド.3に基づいて算出した。ベルガモットンの併用投与により、ブスピロンとフェキソフェナジンのAUCはそれぞれ1.6倍、1.7倍と有意に増加し、ベルガモットンがCYP3AとP-gpの両方を阻害することが示唆された4。また、ベルガモットの前処理により、経口ブスピロンのAUCは3.7倍に上昇したが、静脈内ブスピロンの薬物動態には影響を及ぼさず、ベルガモットの前処理は肝性CYP3Aに影響を与えることなく、CYP3Aを介した腸内代謝を選択的に阻害した。これらの知見は、CYP3Aに対するベルガモットの(0.00000118min)は、CYP3Aに対する(0.0005min)よりも低かったという結果からも裏付けられた。また、ベルガモットの前処理は経口フェキソフェナジンの薬物動態に影響を与えず、P-gpに影響を与えないことが示唆された5。 これらのベルガモットのプロファイルは、CYP3Aが介在する腸内代謝を簡便に評価することを可能にした。

1. We investigated whether bergamottin would be useful for evaluating CYP3A-mediated intestinal metabolism in rats utilising its characteristics as a mechanism-based inhibitor of CYP3A.2. Buspirone and fexofenadine, probe substrates of CYP3A and P-glycoprotein (P-gp), respectively, were orally co-administered to rats with bergamottin (2.5 mg/kg) or orally administered 2 h after bergamottin pre-treatment. The effect of bergamottin pre-treatment on hepatic CYP3A specifically was investigated with intravenous administration of buspirone. The of bergamottin for CYP3A was calculated based on the portal unbound .3. Co-administration of bergamottin significantly increased the AUC for buspirone and fexofenadine by 1.6-fold and 1.7-fold, respectively, indicating that bergamottin inhibited both CYP3A and P-gp.4. Bergamottin pre-treatment significantly elevated the AUC of oral buspirone by 3.7-fold but exerted no effect on the pharmacokinetics of intravenous buspirone, indicating that bergamottin pre-treatment selectively inhibited CYP3A-mediated intestinal metabolism without affecting the hepatic CYP3A. These findings were supported by the result that the (0.00000118 min) of bergamottin for CYP3A was lower than the (0.0005 min) for CYP3A. Furthermore, bergamottin pre-treatment did not affect the pharmacokinetics of oral fexofenadine, suggesting that P-gp was not influenced.5. These profiles of bergamottin enable the convenient assessment of CYP3A-mediated intestinal metabolism.