RNAエキソソームヌクレアーゼ複合体がヒト胚性幹細胞の分化を制御している

The RNA exosome nuclease complex regulates human embryonic stem cell differentiation.

• Cedric Belair
• Soyeong Sim
• Kun-Yong Kim
• Yoshiaki Tanaka
• In-Hyun Park
• Sandra L Wolin

抄録

胚性幹細胞（ESC）の特徴は、3つの生殖層すべてに分化する能力である。多能性は、多能性特異的な転写因子の発現を維持し、発生遺伝子を抑制する独自の転写ネットワークによって部分的に維持されている。この転写ネットワークを確立するメカニズムはよく研究されているが、分化関連RNAを分解する転写後サーベイランス経路についてはほとんど知られていない。我々は、RNAエキソソームヌクレアーゼ複合体を介したサーベランス経路がESCの分化を抑制することを報告する。エクソソソームが枯渇すると、ヒトESCの3つの生殖細胞層への分化が促進されることがわかった。LINE-1 レトロトランスポゾン、発生調節因子をコードするmiRNA、lncRNA、mRNAはすべてエキソソソームに結合しており、エキソソームが枯渇するとそのレベルが上昇する。エクソソソームは、中胚葉形成に重要な転写因子であるFOXH1をコードする転写因子を分解することで、一部の分化を抑制している。本研究では、エクソソームがヒトESCの分化制御因子であることを明らかにするとともに、多能性維持におけるRNA崩壊の重要性を明らかにした。

A defining feature of embryonic stem cells (ESCs) is the ability to differentiate into all three germ layers. Pluripotency is maintained in part by a unique transcription network that maintains expression of pluripotency-specific transcription factors and represses developmental genes. While the mechanisms that establish this transcription network are well studied, little is known of the posttranscriptional surveillance pathways that degrade differentiation-related RNAs. We report that the surveillance pathway mediated by the RNA exosome nuclease complex represses ESC differentiation. Depletion of the exosome expedites differentiation of human ESCs into all three germ layers. LINE-1 retrotransposons and specific miRNAs, lncRNAs, and mRNAs that encode developmental regulators or affect their expression are all bound by the exosome and increase in level upon exosome depletion. The exosome restrains differentiation in part by degrading transcripts encoding FOXH1, a transcription factor crucial for mesendoderm formation. Our studies establish the exosome as a regulator of human ESC differentiation and reveal the importance of RNA decay in maintaining pluripotency.

© 2019 Belair et al.