転移性去勢抵抗性前立腺癌の転移時の原発病変再生検におけるAKR1C3発現は、第一選択療法としてのアビラテロンの有効性の低さと強く関連している

AKR1C3 expression in primary lesion rebiopsy at the time of metastatic castration-resistant prostate cancer is strongly associated with poor efficacy of abiraterone as a first-line therapy.

• Jinge Zhao
• Mengni Zhang
• Jiandong Liu
• Zhenhua Liu
• Pengfei Shen
• Ling Nie
• Wenhao Guo
• Diming Cai
• Jiyan Liu
• Cameron M Armstrong
• Guangxi Sun
• Junru Chen
• Sha Zhu
• Jindong Dai
• Haoran Zhang
• Peng Zhao
• Xingming Zhang
• Xiaoxue Yin
• Xudong Zhu
• Yuchao Ni
• Ni Chen
• Hao Zeng

抄録

背景:

これまでの研究で、ステロイド生成経路に重要な酵素であるアルドケト還元酵素ファミリー1メンバーC3（AKR1C3）が、体腔内アンドロゲン合成を増加させることにより、転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）におけるアビラテロン（ABI）抵抗性に重要な役割を果たしていることが明らかにされています。しかし、mCRPC患者の治療効果を予測する上での有用性は不明である。

BACKGROUND: Previous studies had demonstrated that aldo-keto reductase family 1 member C3 (AKR1C3), a crucial enzyme in the steroidogenic pathway, played an important role in abiraterone (ABI)-resistance in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) by increasing intratumoral androgen synthesis. However, its value in predicting treatment response in patients with mCRPC is unknown.

方法と材料:

2016年から2018年の間に転移性前立腺がんを発症した163例のデータをレトロスペクティブに解析した。すべての患者は、初期診断後にアンドロゲン遮断療法＋ビカルタミドを受けた。mCRPC後はABIまたはドセタキセル（DOC）治療を行った。原発腫瘍に対する治療経験のある患者はいなかった。mCRPCでの原発性前立腺病変の再生検（re-Bx）からAKR1C3タンパク質を免疫組織化学的染色で検出した。Kaplan-Meier曲線およびCox回帰を用いて、AKR1C3と治療成績との関連を解析した。

METHOD AND MATERIALS: Data of 163 patients with metastatic prostate cancer between 2016 and 2018 were retrospectively analyzed. All patients received androgen deprivation therapy plus bicalutamide after initial diagnosis. After mCRPC, either ABI or docetaxel (DOC) treatment was used. No patient had the experience of therapy to the primary tumor. AKR1C3 protein was detected by immunohistochemical staining from rebiopsy (re-Bx) of primary prostate lesions at mCRPC. Kaplan-Meier curves and Cox regression were used to analyze the association between AKR1C3 and treatment outcomes.

結果:

AKR1C3 は 163 例中 58 例（35.6%）で陽性であった。AKR1C3は、前立腺特異抗原無増悪生存期間中央値（mPSA-PFS、5.6mo vs 10.7mo; P<.001）、放射線学的無増悪生存期間中央値（mrPFS、11.1mo vs 18.0mo; P=0.018）、および全生存期間中央値（mOS、20.4mo vs 26.4mo; P=0.157）の有意に短いことと関連していた。注目すべきことに、AKR1C3陽性患者は、ABIで治療されたがDOCではなく、AKR1C3陰性の男性と比較してmPSA-PFSおよびmrPFSが短かった（mPSA-PFS、5.7mo vs. 11.2mo；P<.001；mrPFS、12.4mo vs. 23.3mo；P=0.048）。しかし、AKR1C3発現はPSA反応やOSとは相関がなかった。多変量 Cox 回帰では、ABI 治療を受けたサブグループでは、AKR1C3 は独立して急速な PSA 進行（ハザード比 [HR]、3.64；95％信頼区間 [CI]、2.10～6.31；P<0.001）と放射線学的進行（HR、2.08；95％ CI、1.05～4.11；P=.036）を伴うことが示された。

RESULTS: AKR1C3 was positive in 58 of 163 (35.6%) cases. AKR1C3 was associated with significantly shorter median prostate-specific antigen progression-free survival (mPSA-PFS, 5.6 mo vs 10.7 mo; P < .001), median radiographic progression-free survival (mrPFS, 11.1 mo vs 18.0 mo; P = .018), and numerically shorter median overall survival (mOS, 20.4 mo vs 26.4 mo; P = .157). Notably, AKR1C3-positive patients treated with ABI, but not DOC, had shorter mPSA-PFS and mrPFS compared with AKR1C3-negative men, (mPSA-PFS, 5.7 mo vs. 11.2 mo; P < .001; mrPFS, 12.4 mo vs 23.3 mo; P = .048). However, AKR1C3 expression had no correlation to PSA response or OS. Multivariate Cox regression indicated that AKR1C3 was independently accompanied with rapid PSA progression (hazard ratio [HR], 3.64; 95% confidence interval [CI], 2.10-6.31; P < 0.001) and radiological progression (HR, 2.08; 95% CI, 1.05-4.11; P = .036) in the ABI-treated subgroup.

結論:

本研究では、mCRPCにおける前立腺re-Bxの組織におけるAKR1C3検出は、ABIに対する早期抵抗性と関連しているが、DOCに対する抵抗性とは関連していないことが示された。これらの結果は、mCRPC患者に対する最適な個別化された治療法の決定に役立ち、医師がABIの有効性を予測するのを容易にするだろう。

CONCLUSION: This study demonstrated that AKR1C3 detection in tissues from prostate re-Bx at mCRPC was associated with early resistance to ABI but not DOC. These results will help to make optimal personalized treatment decisions for patients with mCRPC, facilitate physicians predicting the effectiveness of ABI.

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