トリアゾール-ピリジンジカルボニトリルがホスホジエステラーゼ4を標的とした肺がん細胞の細胞毒性の誘導に成功

Triazole-Pyridine Dicarbonitrile Targets Phosphodiesterase 4 to Induce Cytotoxicity in Lung Carcinoma Cells.

• Hosadurga K Keerthy
• Surender Mohan
• Basappa
• Hanumantharayappa Bharathkumar
• Shobith Rangappa
• Fredrick Svensson
• Andreas Bender
• Chakrabhavi Dhananjaya Mohan
• Kanchugarakoppal S Rangappa
• Rakesh Bhatnagar

抄録

ホスホジエステラーゼ4（PDE4）は、環状アデノシン一リン酸（cAMP）の加水分解に関与する重要な酵素であり、いくつかのタイプの癌で広く発現しています。PDE4を阻害することにより、細胞内のcAMP濃度が上昇し、標的細胞に抗炎症反応をもたらすことが知られている。本報告では、グリーンプロトコール（還流水中TBAB）を用いて、2系列のトリアゾロピリジンジカルボニトリルと置換ジヒドロピリジンジカルボニトリルを合成した。次に、表題化合物の肺癌（A549）細胞に対する細胞毒性を評価し、7'-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5'-オキソ-1',5'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,2'-[1,2,4]トリアゾロ[1.5-a]ピリジン]-6',8'-ジカルボニトリル(5h)および7'-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-5'-オキソ-1',5'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,2'-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン]-6',8'-ジカルボニトリル(5j)をリードアナログとして、それぞれIC値15.2および24.1μm.2および24.1μmであった。さらに、すべての新規化合物についてPDE4阻害活性を調べたところ、5jは10μmで50.9%の阻害率を示し、比較的良好なPDE4阻害活性を示した。また、インシリコ解析により、表題化合物と標的酵素との良好な相互作用が確認された。以上の結果から、本研究は、炎症性疾患に対する新規PDE4阻害剤の開発に向けた新たな足場を提供するものと考えられます。

Phosphodiesterase 4 (PDE4) is a key enzyme involved in the hydrolysis of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and widely expressed in several types of cancers. The inhibition of PDE4 results in an increased concentration of intracellular cAMP levels that imparts the anti-inflammatory response in the target cells. In the present report, two series of triazolo-pyridine dicarbonitriles and substituted dihydropyridine dicarbonitriles were synthesized using green protocol (TBAB in refluxed water). We next evaluated the title compounds for their cytotoxicity towards lung cancer (A549) cells and identified 7'-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5'-oxo-1',5'-dihydrospiro[cyclohexane-1,2'-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine]-6',8'-dicarbonitrile (5h) and 7'-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-5'-oxo-1',5'-dihydrospiro[cyclohexane-1,2'-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine]-6',8'-dicarbonitrile (5j) as lead analogs with the IC values of 15.2 and 24.1 μm, respectively. Furthermore, all the new compounds were tested for PDE4 inhibitory activity and 5j showed relatively good inhibitory activity towards PDE4 with inhibition of 50.9 % at 10 μm. In silico analysis demonstrated the favorable interaction of the title compounds with the target enzyme. Taken together, the present study introduces a new scaffold for the development of novel PDE4 inhibitors to fight against inflammatory diseases.

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