VE-PTP阻害はFGD5を活性化して内皮ジャンクションを安定化させる

VE-PTP inhibition stabilizes endothelial junctions by activating FGD5.

• Laura J Braun
• Maren Zinnhardt
• Matthias Vockel
• Hannes C Drexler
• Kevin Peters
• Dietmar Vestweber

抄録

内皮受容体型チロシンキナーゼであるVE-PTPを阻害すると、チロシンキナーゼ受容体Tie-2がリン酸化され、炎症による血管透過性が抑制される。本研究では、VE-PTPの阻害とTie-2の活性化により、Cdc42のGTPase Exchange Factor（GEF）であるFGD5のチロシンリン酸化が誘導され、細胞接触部への移動が促進されることを明らかにした。FGD5の発現を阻害することにより、インビトロおよびインビボでのVE-PTP阻害の接合安定化効果が阻害される。同様に、FGD5は、それぞれVE-PTP阻害によって刺激される皮質アクチン束の強化と放射状応力繊維形成の阻害に必要である。我々は、FGD5のY820をVE-PTPの直接の基質として同定した。FGD5-Y820のリン酸化は、内皮ジャンクションの安定化とVE-PTP阻害によるCdc42の活性化に必要であるが、FGD5の内皮細胞接触へのリクルートには不必要である。したがって、ＦＧＤ５の活性化は、膜のリクルートとＹ８２０のリン酸化からなる２段階のプロセスである。これらのステップは、VE-PTP阻害およびTie-2活性化によって刺激されるジャンクション安定化効果に必要なものである。

Inhibition of VE-PTP, an endothelial receptor-type tyrosine phosphatase, triggers phosphorylation of the tyrosine kinase receptor Tie-2, which leads to the suppression of inflammation-induced vascular permeability. Analyzing the underlying mechanism, we show here that inhibition of VE-PTP and activation of Tie-2 induce tyrosine phosphorylation of FGD5, a GTPase exchange factor (GEF) for Cdc42, and stimulate its translocation to cell contacts. Interfering with the expression of FGD5 blocks the junction-stabilizing effect of VE-PTP inhibition in vitro and in vivo. Likewise, FGD5 is required for strengthening cortical actin bundles and inhibiting radial stress fiber formation, which are each stimulated by VE-PTP inhibition. We identify Y820 of FGD5 as the direct substrate for VE-PTP. The phosphorylation of FGD5-Y820 is required for the stabilization of endothelial junctions and for the activation of Cdc42 by VE-PTP inhibition but is dispensable for the recruitment of FGD5 to endothelial cell contacts. Thus, activation of FGD5 is a two-step process that comprises membrane recruitment and phosphorylation of Y820. These steps are necessary for the junction-stabilizing effect stimulated by VE-PTP inhibition and Tie-2 activation.

© 2019 The Authors.