中膜増殖性糸球体腎炎治療におけるPDGF-BおよびPDGFR-βのキトサン媒介サイレンシングの有効性

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Exp. Mol. Pathol..2019 10;110:104280. S0014-4800(19)30052-8. doi: 10.1016/j.yexmp.2019.104280.Epub 2019-06-29.

中膜増殖性糸球体腎炎治療におけるPDGF-BおよびPDGFR-βのキトサン媒介サイレンシングの有効性

The effectiveness of chitosan-mediated silencing of PDGF-B and PDGFR-β in the mesangial proliferative glomerulonephritis therapy.

Saadet Alan
Emine Şalva
İsmet Yılmaz
Suna Özbaş Turan
Jülide Akbuğa

PMID: 31265815 DOI: 10.1016/j.yexmp.2019.104280.

抄録

血小板由来成長因子B（PDGF-B）は、メザンギ増殖性糸球体腎炎（MsPGN）の進行に重要な役割を果たす成長因子である。PDGF-Bはメザンギ増殖性の変化に寄与する可能性があり、MsPGNでは過剰発現している。近年、腎疾患の実験モデルにおいて、遺伝子サイレンシング効果を目的とした小型インターフェリングRNA（siRNA）が広く用いられている。ナノ粒子を用いた治療法は、治療効果の向上や高用量投与による毒性効果の低減などの理由から好まれている。腎臓へのナノ粒子の分布は、siRNA送達において大きな利点である。本研究の目的は、キトサン/siRNAナノプレックスの腎臓におけるPDGF-BおよびPDGFR-β遺伝子のサイレンシング効果、および抗Thy-1.1抗体で誘導されたMsPGNモデルにおける中膜細胞増殖およびマトリックス蓄積を減少させる効果を検討することであった。キトサン/siPDGF-B+siPDGFR-βナノプレックスの糸球体腎症ラットにおける治療効果を分子、生化学的、病理組織学的評価により検討した。キトサン/siPDGF-B+siPDGFR-βナノプレックスは、実験的なMsPGNモデルにおいて、PDGF-BおよびPDGFR-βのmRNAおよびタンパク質発現を著しく減少させた。病理組織学的検査の結果、PDGF-Bとその受容体であるPDGFR-βをサイレンシングすることで、中膜細胞の増殖とマトリックスの蓄積が減少することが示された。キトサン/siPDGF-B+siPDGFR-βナノプレックスを用いたMsPGNにおけるPDGF-B経路のサイレンシングは、新たな有効な治療戦略と考えられます。

Platelet-derived growth factor-B (PDGF-B) is a growth factor that plays an important role in the progression of mesangial proliferative glomerulonephritis (MsPGN). PDGF-B may contribute to mesangioproliferative changes and is overexpressed in MsPGN. Recently, small interfering RNAs (siRNAs) have been widely used for gene silencing effects in experimental models of renal diseases. Nanoparticle-based therapeutics are preferred for reasons such as increasing therapeutic efficacy and reducing toxic effects caused by high doses. The distribution of nanoparticles to the kidney is a significant advantage in siRNA delivery. The aim of this study was to investigate the efficacy of chitosan/siRNA nanoplexes in silencing of PDGF-B and PDGFR-β genes in kidney and to decrease mesangial cell proliferation and matrix accumulation in MsPGN model induced by anti-Thy-1.1 antibody. The therapeutic effects of chitosan/siPDGF-B + siPDGFR-β nanoplexes in glomerulonephritic rats were studied by molecular, biochemical, and histopathologic evaluations. Chitosan/siPDGF-B + siPDGFR-β nanoplexes markedly reduced PDGF-B and PDGFR-β mRNA and protein expressions in experimental MsPGN model. Histopathologic examination results showed that the silencing of PDGF-B and its receptor PDGFR-β led to reduction in mesangial cell proliferation and matrix accumulation. The use of chitosan/siPDGF-B + siPDGFR-β nanoplexes for silencing the PDGF-B pathway in MsPGN can be considered as a new effective therapeutic strategy.