マウスにおけるASAP1の欠損は、FAK/SrcおよびAKTシグナルの調節障害を介して間葉系前駆細胞の脂肪原性および骨原性分化に障害を与える

Loss of ASAP1 in mice impairs adipogenic and osteogenic differentiation of mesenchymal progenitor cells through dysregulation of FAK/Src and AKT signaling.

• Caroline Schreiber
• Supriya Saraswati
• Shannon Harkins
• Annette Gruber
• Natascha Cremers
• Wilko Thiele
• Melanie Rothley
• Diana Plaumann
• Claudia Korn
• Olivier Armant
• Hellmut G Augustin
• Jonathan P Sleeman

抄録

ASAP1は、細胞骨格ダイナミクス、受容体リサイクル、細胞内小胞輸送を制御するマルチドメインのアダプタータンパク質です。ASAP1の発現は、様々な癌の予後不良と関連しており、細胞の遊走、浸潤、転移を促進します。しかし、その生理的な役割についてはほとんど知られていない。本研究では、ASAP1遺伝子を不活性化したマウスを用いて、ASAP1の機能的役割をin vivoで調べたところ、間葉系前駆細胞に由来する組織に欠損が見られた。ASAP1の欠損は成長遅延と骨化遅延を引き起こし、成長板の肥大した肥大帯や軟骨接合部の乱れに代表される骨化を引き起こした。さらに、ASAP1の欠損は、脂肪細胞の発達の遅れと脂肪デポの形成の低下をもたらした。また、ASAP1を欠失させると、in vitroでは間葉系細胞の軟骨形成分化は促進されたが、骨形成および脂肪形成は抑制された。メカニズム的には、ASAP1GT/GT MEFs では FAK/Src および PI3K/AKT シグナルが障害され、脂肪形成分化が阻害されていることが明らかになった。また、FAK/SrcおよびPI3K/AKTシグナル伝達の異常は、骨形成分化の低下と関連しています。これらの結果から、ASAP1は間葉系前駆細胞の分化に決定的な役割を果たしていることが示唆された。

ASAP1 is a multi-domain adaptor protein that regulates cytoskeletal dynamics, receptor recycling and intracellular vesicle trafficking. Its expression is associated with poor prognosis for a variety of cancers, and promotes cell migration, invasion and metastasis. Little is known about its physiological role. In this study, we used mice with a gene-trap inactivated ASAP1 locus to study the functional role of ASAP1 in vivo, and found defects in tissues derived from mesenchymal progenitor cells. Loss of ASAP1 led to growth retardation and delayed ossification typified by enlarged hypertrophic zones in growth plates and disorganized chondro-osseous junctions. Furthermore, loss of ASAP1 led to delayed adipocyte development and reduced fat depot formation. Consistently, deletion of ASAP1 resulted in accelerated chondrogenic differentiation of mesenchymal cells in vitro, but suppressed osteo- and adipogenic differentiation. Mechanistically, we found that FAK/Src and PI3K/AKT signaling is compromised in Asap1GT/GT MEFs, leading to impaired adipogenic differentiation. Dysregulated FAK/Src and PI3K/AKT signaling is also associated with attenuated osteogenic differentiation. Together these observations suggest that ASAP1 plays a decisive role during the differentiation of mesenchymal progenitor cells.