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ACAT1の機能に関する最近の知見。可能性のある抗癌治療ターゲット
The recent insights into the function of ACAT1: A possible anti-cancer therapeutic target.
PMID: 31228515 DOI: 10.1016/j.lfs.2019.116592.
抄録
アセトアセチル-CoAチオラーゼは、アセチル-CoAアセチルトランスフェラーゼ（ACAT）としても知られており、細胞質酵素（ACAT2）とミトコンドリア酵素（ACAT1）の2つの酵素に対応しており、それぞれケトジェネシス時とケト分解時に2分子のアセチル-CoAからアセトアセチル-CoAの可逆的な生成を触媒すると考えられています。この活性に加えて、ACAT1はイソロイシン分解経路にも関与している。ACAT1の欠損は、ミトコンドリアのアセトアセチル-CoAチオラーゼ活性の欠損に起因する遺伝性代謝障害であり、臨床的にはケトアシドーシスを呈する患者に特徴的である。このレビューでは、ACAT1の既知の機能を予想外に拡張し、ACAT1の古典的な活性をはるかに超えた役割を示唆する最近の知見について述べる。実際、ACAT1は最近、アセチル-CoAの産生に関与する酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）を特異的にアセチル化することができるアセチルトランスフェラーゼ活性を有することが示された。ACAT1依存的なPDHのアセチル化は、この酵素をネガティブに制御し、その結果、Warburg効果と腫瘍の成長に影響を及ぼすことが示された。最後に、様々なヒト癌細胞株において、ACAT1酵素活性が上昇していることが最近報告されました。これらの重要な知見は、がん細胞増殖におけるACAT1の機能と発現に関する新しい知見であり、ACAT1が新たな抗がん剤の標的となる可能性を示唆しています。
Acetoacetyl-CoA thiolase also known as acetyl-CoA acetyltransferase (ACAT) corresponds to two enzymes, one cytosolic (ACAT2) and one mitochondrial (ACAT1), which is thought to catalyse reversible formation of acetoacetyl-CoA from two molecules of acetyl-CoA during ketogenesis and ketolysis respectively. In addition to this activity, ACAT1 is also involved in isoleucine degradation pathway. Deficiency of ACAT1 is an inherited metabolic disorder, which results from a defect in mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase activity and is clinically characterized with patients presenting ketoacidosis. In this review I discuss the recent findings, which unexpectedly expand the known functions of ACAT1, indicating a role for ACAT1 well beyond its classical activity. Indeed ACAT1 has recently been shown to possess an acetyltransferase activity capable of specifically acetylating Pyruvate DeHydrogenase (PDH), an enzyme involved in producing acetyl-CoA. ACAT1-dependent acetylation of PDH was shown to negatively regulate this enzyme with a consequence in Warburg effect and tumor growth. Finally, the elevated ACAT1 enzyme activity in diverse human cancer cell lines was recently reported. These important novel findings on ACAT1's function and expression in cancer cell proliferation point to ACAT1 as a potential new anti-cancer target.
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