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代替NF-κBシグナル伝達が調節性T細胞の末梢恒常性と機能を制御する
Alternative NF-κB signaling controls peripheral homeostasis and function of regulatory T cells.
PMID: 31200979 DOI: 10.1016/j.imbio.2019.06.001.
抄録
調節性T細胞（Tregs）は免疫の恒常性を維持し、損傷後の組織再生に重要な役割を果たしています。Tregsの発生やホメオスタシスに影響を及ぼす変異は、ヒトでは免疫疾患を引き起こし、マウスモデルではしばしば致命的な結果となる。Tregの発生に必要な経路はますます明らかになってきているが、Tregの恒常性に重要な因子は完全には解明されていない。これまで私たちは、T 細胞の活性化と Th17 の分化を抑制するために、代替 NF-κB パスウェイの役割を発見してきました。本研究では、制御不能な代替 NF-κB シグナルのマウスモデルを用いて、Treg のホメオスタシスと競争力の制御における RelB シグナルの重要な内在的役割を明らかにしました。p100のTregsがエフェクターTregsの集団を維持し、免疫反応を効率的に抑制することができないと、Rag1受容体では致死的な多臓器のTh1を介した炎症が起こる。この炎症は重度のリンパ球減少症と組み合わされ、野生型Tregsの養子移植によって救済される可能性がある。このように、RelBはTh17分化における役割に加えて、Tregエフェクター機能の強力な阻害剤として作用する。これらの結果から、RelBはTreg操作の治療標的としての可能性を示唆している。
Regulatory T cells (Tregs) maintain immune homeostasis and play an important role in tissue regeneration after injury. Mutations affecting development or homeostasis of Tregs lead to immune pathologies in humans and are often fatal in mouse models. Although the pathways required for Treg development are being increasingly characterized, factors crucial for Treg homeostasis are not completely understood. Previously we have found a role for alternative NF-κB pathway in restricting T cell activation and Th17 differentiation. Here, by using the mouse model of uncontrolled alternative NF-κB signaling we identify a crucial intrinsic role of RelB signaling in regulating homeostasis and competitive fitness of Tregs. The failure of p100 Tregs to maintain the population of effector Tregs and efficiently suppress immune reactions results in lethal multiorgan Th1-mediated inflammation in Rag1 recipients. This inflammation is combined with severe lymphopenia and could be rescued by adoptive transfer of wild type Tregs. Thus in addition to its role in Th17 differentiation, RelB acts as a potent inhibitor of Treg effector functions. Our results point to RelB as a potential therapeutic target for Treg manipulation.
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