低酸素状態における血液脳関門におけるP-gpの潜在的な制御機構

Potential Regulation Mechanisms of P-gp in the Blood-Brain Barrier in Hypoxia.

• Yidan Ding
• Rong Wang
• Jianchun Zhang
• Anpeng Zhao
• Hui Lu
• Wenbin Li
• Chang Wang
• Xuechun Yuan

抄録

血液脳関門（BBB）は中枢神経系の関門であり、脳間質液と血液との間で毒素や薬物などの物質の自由な交換を制限し、相対的な生理的安定性を保つことができます。BBBの構造の一つである脳毛細血管内皮細胞には、様々なATP結合カセット輸送体（ABC輸送体）が存在しますが、その中でも最も広く研究されているのが、多数の物質を脳外に排出することができるP-gp（Pglycoprotein）です。P-gpの発現や活性は、腫瘍壊死因子α（TNF-α）／タンパク質キナーゼC-β（PKC-β）／スフィンゴシン-1-リン酸受容体1（S1P）、血管内皮増殖因子（VEGF）／Srcキナーゼなどの様々なシグナル経路によって制御されています。しかし、低酸素シグナル伝達経路が脳微小血管内皮細胞におけるP-gpの発現と活性をどのように制御しているのかについては不明な点が多い。これまでの研究によると、低酸素はトランスポーターの発現と活性に影響を与える。トランスポーターがアップレギュレーションされている場合、薬物の一部は脳内皮細胞に入り、脳組織に入る前にP-gpなどのトランスポーターによって血液中に送り返され、中枢神経系での薬物送達に影響を与えますが、トランスポーターがダウンレギュレーションされている場合、中枢毒性のある薬物が脳組織に入り、重篤な副作用を引き起こします。したがって、低酸素制御P-gpの制御機構を研究することは、低酸素/再酸素化（H/R）を伴う中枢神経系疾患の治療に重要な参考となると考えられる。本論文では、非酸素状態におけるBBBにおけるP-gpの調節機構をまとめ、低酸素状態におけるP-gpの調節機構について検討した。

The blood-brain barrier (BBB) is a barrier of the central nervous system (CNS), which can restrict the free exchange of substances, such as toxins and drugs, between cerebral interstitial fluid and blood, keeping the relative physiological stabilization. The brain capillary endothelial cells, one of the structures of the BBB, have a variety of ATP-binding cassette transporters (ABC transporters), among which the most widely investigated is Pglycoprotein (P-gp) that can efflux numerous substances out of the brain. The expression and activity of P-gp are regulated by various signal pathways, including tumor necrosis factor-α (TNF-α)/protein kinase C-β (PKC- β)/sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P), vascular endothelial growth factor (VEGF)/Src kinase, etc. However, it remains unclear how hypoxic signaling pathways regulate the expression and activity of P-gp in brain microvascular endothelial cells. According to previous research, hypoxia affects the expression and activity of the transporter. If the transporter is up-regulated, some drugs enter the brain's endothelial cells and are pumped back into the blood by transporters such as P-gp before they enter the brain tissue, consequently influencing the drug delivery in CNS; if the transporter is down-regulated, the centrally toxic drug would enter the brain tissue and cause serious adverse reactions. Therefore, studying the mechanism of hypoxia-regulating P-gp can provide an important reference for the treatment of CNS diseases with a hypoxia/reoxygenation (H/R) component. This article summarized the mechanism of regulation of P-gp in BBB in normoxia and explored that of hypoxia.

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