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Dolutegravirおよび他のHIVインテグラーゼ阻害剤の葉酸輸送経路に対する効果の臨床的外挿
Clinical Extrapolation of the Effects of Dolutegravir and Other HIV Integrase Inhibitors on Folate Transport Pathways.
PMID: 31167838 DOI: 10.1124/dmd.119.087635.
抄録
現在進行中の出生監視研究の予備的分析により、受胎時のドルテグラビルへの曝露に関連して、新生児における神経管欠損症（NTD）のリスクが増加する可能性があるという証拠が確認されました。葉酸欠乏はNTDsの一般的な原因です。ドルテグラビルおよびその他の HIV インテグラーゼ阻害薬を用いて，プロトン共役型葉酸トランスポーター（PCFT），還元型葉酸キャリア（RFC），および葉酸受容体（FR）介在性エンドサイトーシスという葉酸輸送経路の阻害について，in vitro で評価した．葉酸輸送の阻害は、腸内、分布組織、および腎近位尿細管の基底側膜および頂部膜のトランスポーターに対する確立されたアプローチを用いて、臨床に外挿した（2017 FDA ガイダンス）。陽性対照であるメトトレキサートおよびペメトレキセドは、葉酸の吸収、分布、および腎スペアリングにおいて、PCFT、RFC、およびFRの臨床的に関連する阻害を示した。バルプロ酸は、葉酸に依存しないNTDを誘発する陰性対照薬として使用されたが、バルプロ酸はPCFT、RFC、またはFRを阻害しなかった。臨床的な用量および曝露において、dolutegravirおよびcabotegravirによるin vitroで観察されたFRの阻害は、臨床的に関連性があるとは認められなかった。ビクトグラビルはPCFTとFRの両方を阻害しましたが、観察された阻害は臨床的関連性の基準に達しませんでした。エルビテグラビルとラルテグラビルはPCFTを阻害したが、最高用量の1.2g（400mgではない）ではラルテグラビルのみが腸管PCFTを阻害し、臨床的に関連性があると判断された。これらの研究から、ドルテグラビルは葉酸輸送経路の臨床的な阻害剤ではなく、母体および胎児の葉酸値の臨床的な低下を引き起こすとは予測されないことが示された。また、HIV インテグラーゼ阻害薬の葉酸輸送経路に対する臨床的な影響は認められなかった。意義の表明。現在実施中の出生児サーベイランス研究の予備的解析では、受胎時にHIVインテグラーゼ阻害薬ドルテグラビルに曝露された新生児の神経管欠損（NTDs）のリスクが増加する可能性があるという証拠が確認された；葉酸欠乏はNTDsの一般的な原因である。ドルテグラビルおよびその他の HIV インテグラーゼ阻害薬を用いて，主な葉酸輸送経路であるプロトン共役型葉酸トランスポーター，還元型葉酸キャリア，および葉酸受容体介在型エンドサイトーシスの阻害について，in vitro で評価した．本研究では，dolutegravirは葉酸輸送経路の臨床的な阻害剤ではなく，母体および胎児の葉酸値の臨床的な低下を誘発するとは予測されないことが示された。さらに，HIVインテグラーゼ阻害薬の薬物クラスの葉酸輸送経路に対する臨床的に関連する効果は観察されなかった。
Preliminary analysis of ongoing birth surveillance study identified evidence of potential increased risk for neural tube defects (NTDs) in newborns associated with exposure to dolutegravir at the time of conception. Folate deficiency is a common cause of NTDs. Dolutegravir and other HIV integrase inhibitor drugs were evaluated in vitro for inhibition of folate transport pathways: proton-coupled folate transporter (PCFT), reduced folate carrier (RFC), and folate receptor (FR)-mediated endocytosis. Inhibition of folate transport was extrapolated to the clinic by using established approaches for transporters in intestine, distribution tissues, and basolateral and apical membranes of renal proximal tubules (2017 FDA Guidance). The positive controls, methotrexate and pemetrexed, demonstrated clinically relevant inhibition of PCFT, RFC, and FR in folate absorption, distribution, and renal sparing. Valproic acid was used as a negative control that elicits folate-independent NTDs; valproic acid did not inhibit PCFT, RFC, or FR At clinical doses and exposures, the observed in vitro inhibition of FR by dolutegravir and cabotegravir was not flagged as clinically relevant; PCFT and RFC inhibition was not observed in vitro. Bictegravir inhibited both PCFT and FR, but the observed inhibition did not reach the criteria for clinical relevance. Elvitegravir and raltegravir inhibited PCFT, but only raltegravir inhibition of intestinal PCFT was flagged as potentially clinically relevant at the highest 1.2-g dose (not the 400-mg dose). These studies showed that dolutegravir is not a clinical inhibitor of folate transport pathways, and it is not predicted to elicit clinical decreases in maternal and fetal folate levels. Clinically relevant HIV integrase inhibitor drug class effect on folate transport pathways was not observed. SIGNIFICANCE STATEMENT: Preliminary analysis of ongoing birth surveillance study identified evidence of potential increased risk for neural tube defects (NTDs) in newborns associated with exposure to the HIV integrase inhibitor dolutegravir at the time of conception; folate deficiency is a common cause of NTDs. Dolutegravir and other HIV integrase inhibitor drugs were evaluated in vitro for inhibition of the major folate transport pathways: proton-coupled folate transporter, reduced folate carrier, and folate receptor -mediated endocytosis. The present studies showed that dolutegravir is not a clinical inhibitor of folate transport pathways, and it is not predicted to elicit clinical decreases in maternal and fetal folate levels. Furthermore, clinically relevant HIV integrase inhibitor drug class effect on folate transport pathways was not observed.
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