プレグナンX受容体-シトクロムP450s軸の活性化：PEG化リポソームの強化された血液クリアランス促進現象の可能な理由

Activation of Pregnane X Receptor-Cytochrome P450s Axis: A Possible Reason for the Enhanced Accelerated Blood Clearance Phenomenon of PEGylated Liposomes In Vivo.

• Fengling Wang
• Huihui Wang
• Yifan Wu
• Lei Wang
• Ling Zhang
• Xi Ye
• Daiyin Peng
• Weidong Chen

抄録

最近、私たちは、PEG 化リポソーム（PEG-L）を同一ラットに一定の間隔で反復投与すると、その長循環性が消失することを報告しました（「血中クリアランス促進（ABC）現象」と呼ばれています）。最近の研究から、これまで無視されていた可能性であるABC現象の誘導にはチトクロームP450s（P450s）が寄与していることが示唆されました。しかし、P450sの誘導機構については、その詳細はほとんど知られていない。本研究では、CYP3A1、CYP2C6、CYP1A2を含むP450遺伝子の主要な上流転写調節因子であるプレグナンX受容体（PXR）と構成性アンドロステイン受容体（CAR）のABC現象における役割を検討した。その結果、ラットのPXRとCARの発現はABC現象において有意に増加し、CYP3A1、CYP2C6、CYP1A2レベルの上昇を伴うことが明らかになった。さらに、PXR-レチノイドX受容体α（RXR）転写活性ヘテロダイマーの核内局在が明らかになったことから、ABC現象ではPXRの核内転座が誘導され、CARの核内転座は観察されなかったことが示唆された。また、PXR誘導剤であるデキサメタゾンの前処理により、PEG-Lの全身クリアランスが促進され、PXR-RXRの核内コロケーションが増加したことが明らかになった。これらの結果から、ABC現象におけるP450sの誘導は、PEG-Lの連続投与によるPXRの活性化に起因する可能性が高く、ABC現象の促進にはPXR-P450s軸が重要な役割を果たしていることが明らかになった。本研究の意義本研究の結果、ABC現象におけるP450sの誘導は、PEG-Lの連続投与によるPXRの活性化に起因する可能性が高く、ABC現象の促進にはPXR-P450s軸が重要な役割を果たしていることが確認された。これらのデータは、1)ABC現象における肝臓濃縮核内受容体PXRによって制御されるP450sの役割、2)ABC現象を軽減するためのPXR-P450軸を標的とした治療法の可能性についての理解を深めるのに役立つ可能性があります。

Recently, we reported that repeated injection of PEGylated liposomes (PEG-L) at certain intervals to the same rat lead to the disappearance of their long-circulation properties, referred to as the "accelerated blood clearance (ABC) phenomenon". Evidence from our recent studies suggested that cytochrome P450s (P450s) contribute to induction of the ABC phenomenon, a possibility that had been previously ignored. However, few details are known about the mechanism for induction of P450s. The present study was undertaken to investigate the roles in the ABC phenomenon of pregnane X receptor (PXR) and constitutive androstane receptor (CAR), the major upstream transcriptional regulators of the P450 genes, including CYP3A1, CYP2C6, and CYP1A2. The results demonstrated that expression of rat PXR and CAR was significantly increased in the ABC phenomenon and was accompanied by elevated CYP3A1, CYP2C6, and CYP1A2 levels. Further findings revealed that PXR but not CAR protein was substantially upregulated in the hepatocyte nucleus, together with marked nuclear colocalization of the PXR-retinoid X receptor alpha (RXR) transcriptionally active heterodimer, indicating that nuclear translocation of PXR was induced in the ABC phenomenon, whereas nuclear translocation of CAR was not observed. Notably, pretreatment with the specific PXR inducer dexamethasone significantly induced accelerated systemic clearance of the subsequent injection of PEG-L, associating with increased nuclear colocalization of PXR-RXR These results revealed that the induction of P450s in the ABC phenomenon may be attributable largely to the activation of PXR induced by sequential injections of PEG-L, thus confirming the crucial involvement of the PXR-P450s axis in promoting the ABC phenomenon. SIGNIFICANCE STATEMENT: The results of this study revealed that the induction of P450s in the ABC phenomenon may be largely attributable to the activation of PXR induced by sequential injections of PEG-L, thus confirming the crucial involvement of the PXR-P450s axis in promoting the ABC phenomenon. The data may help to extend our insights into 1) the role of P450s, which are regulated by the liver-enriched nuclear receptor PXR, in the ABC phenomenon, and 2) the therapeutic potential of targeting the PXR-P450 axis for reducing the magnitude of the ABC phenomenon in clinical practice.

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