DHX15はRNAウイルス感染に対する抗ウイルス防御を促進するRLRシグナル伝達のコアセプターである

DHX15 Is a Coreceptor for RLR Signaling That Promotes Antiviral Defense Against RNA Virus Infection.

• Sowmya Pattabhi
• Megan L Knoll
• Michael Gale
• Yueh-Ming Loo

抄録

RNAヘリカーゼは、微生物感染への応答において重要な役割を果たしている。レチノイン酸誘導性遺伝子I（RIG-I）およびRIG-I様受容体（RLR）ファミリーのヘリカーゼメンバーは、細胞質パターン認識受容体（PRR）として機能し、その作用はRNAウイルスの認識に不可欠である。RIG-IとウイルスRNA内の病原体関連分子パターン（PAMP）との相互作用は、ミトコンドリア抗ウイルスシグナル（MAVS）アダプタータンパク質を介した活性化とシグナル伝達につながります。この相互作用は、ウイルス感染に対する自然免疫応答を駆動する下流のシグナル伝達イベントを媒介する。ここでは、DEAH-box RNAヘリカーゼDHX15がRLRの結合パートナーであり、シグナル伝達の補因子であることを明らかにした。ヒト細胞では、DHX15は、自然免疫遺伝子発現のウイルス誘発性RLRシグナル伝達に必要である。DHX15をノックダウンすると、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、ピコルナウイルス科を含む多様な属のRNAウイルスによる感染に対する感受性が増加することが明らかになった。DHX15は、そのアミノ末端を介してRIG-Iカスパーゼ活性化・リクルートドメイン（CARDs）と結合し、ウイルス感染時にMAVSにリクルートされる。重要なことは、DHX15は自然免疫シグナル伝達においてRIG-Iの代わりになることはできないが、DHX15はPAMP RNAと選択的に結合し、ウイルスRNAに応答してRIG-IのATP加水分解とシグナル伝達活性化を促進することである。我々の結果は、DHX15がRNAウイルス感染を制御するためのRLR自然免疫応答に必要なコアセプターであると定義している。

RNA helicases play an important role in the response to microbial infection. Retinoic acid inducible gene-I (RIG-I) and members of the RIG-I-like receptor (RLR) family of helicases function as cytoplasmic pattern recognition receptors (PRRs) whose actions are essential for recognition of RNA viruses. RIG-I association with pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) within viral RNA leads to its activation and signaling via the mitochondrial antiviral signaling (MAVS) adapter protein. This interaction mediates downstream signaling events that drive the innate immune response to virus infection. Here we identify the DEAH-box RNA helicase DHX15 as a RLR binding partner and signaling cofactor. In human cells, DHX15 is required for virus-induced RLR signaling of innate immune gene expression. Knockdown of DHX15 increased susceptibility to infection by RNA viruses of diverse genera, including Paramyxoviridae, Rhabdoviridae, and Picornaviridae. DHX15 associates with RIG-I caspase activation and recruitment domains (CARDs) through its amino terminus, in which the complex is recruited to MAVS on virus infection. Importantly, although DHX15 cannot substitute for RIG-I in innate immune signaling, DHX15 selectively binds PAMP RNA to promote RIG-I ATP hydrolysis and signaling activation in response to viral RNA. Our results define DHX15 as a coreceptor required for RLR innate immune responses to control RNA virus infection.